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该综述聚焦蛋白酶体抑制剂（PIs）在脑肿瘤治疗中的潜力，重点探讨 Marizomib（MZB）的作用。介绍其穿透血脑屏障（BBB）的优势，梳理临床前及临床试验结果，分析治疗失败原因并展望未来方向，为脑肿瘤治疗提供新思路。
Marizomib 在脑肿瘤治疗中的研究进展与现状
脑肿瘤治疗现状与挑战
脑肿瘤中，胶质母细胞瘤（GBM）是最常见且恶性程度极高的类型，患者预后极差，平均生存期仅约 1 年。其具有高度异质性、侵袭性及存在胶质瘤干细胞（GSCs）等特点，导致诊断和治疗困难。目前标准治疗为手术切除联合放疗及替莫唑胺（TMZ）化疗，但疗效有限，亟需新型治疗策略。
蛋白酶体抑制剂（PIs）的治疗潜力与局限
泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）在调控细胞蛋白稳态中起关键作用，抑制蛋白酶体可诱导肿瘤细胞凋亡。尽管 PIs 在血液肿瘤中已获批准，但多数 PIs 因无法穿透血脑屏障（BBB），在脑肿瘤治疗中受限。Marizomib（MZB）作为第二代不可逆 PIs，能穿透 BBB，成为脑肿瘤治疗的潜在药物。
Marizomib 的作用机制与临床前研究
MZB 可不可逆抑制蛋白酶体的糜蛋白酶样（CT-L）、胰蛋白酶样（T-L）和 caspase 样（C-L）活性，诱导肿瘤细胞凋亡。在 GBM 细胞系及动物模型中，MZB 通过多种途径发挥作用：
- 氧化应激与凋亡：诱导活性氧（ROS）生成，激活 caspase 级联反应，促进细胞凋亡。例如，在 U-251MG 等细胞中，MZB 通过 ROS 依赖途径诱导 cleaved caspase-3 和 PARP 表达。
- 内质网（ER）应激：上调葡萄糖调节蛋白 78（GRP78）、磷酸化真核翻译起始因子 2α（p-EIF2α）等，激活 PERK/eIF2α/ATF4/CHOP 通路，诱导凋亡。
- 代谢调控：降低烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）水平，抑制线粒体呼吸功能，影响肿瘤细胞能量代谢。
- 干细胞抑制：对高等级 GSCs 具有细胞毒作用，降低其存活率，可能减少 GBM 复发。
Marizomib 的临床试验进展
尽管临床前研究显示潜力，但 MZB 的临床试验结果喜忧参半：
- 复发 GBM 试验（NCT02330562）：单药或联合贝伐珠单抗（BEV）治疗，最大耐受剂量为 0.8 mg/m2。MGMT 启动子甲基化患者无进展生存期（PFS）较长（4.9 vs 1.8 个月），但总体生存获益不显著。
- 新诊断 GBM 试验（NCT02903069、NCT03345095）：联合放疗及 TMZ 的 Ⅰ 期试验显示可耐受，中位总生存期（OS）为 14.8 个月；Ⅲ 期随机对照试验未显示 MZB 联合标准治疗显著延长 OS（29.1 vs 27.5 个月）。
治疗失败原因分析
MZB 临床效果有限可能与以下因素相关：
- 药代动力学缺陷：半衰期短（<30 分钟），清除率高，导致脑内药物浓度不足。
- BBB 穿透不均：肿瘤区域 BBB 并非完全破坏，部分区域药物无法有效分布。
- 耐药机制：肿瘤细胞可能通过激活自噬、DNA 修复机制或代谢适应产生耐药。
- 缺乏生物标志物：无法精准筛选对 MZB 敏感的患者群体。
未来研究方向
- 新型递送系统：开发纳米载体（如 PLGA 纳米颗粒、ZIF-8@MnO?纳米载体），提高药物稳定性及 BBB 穿透性，减少全身毒性。
- 联合治疗策略：与组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如 Panobinostat）、放疗或其他靶向药物联用，增强协同效应。
- 生物标志物筛选：寻找预测疗效的分子标志物（如 MGMT 状态、氧化应激相关分子），实现个体化治疗。
- 机制深入研究：进一步阐明 MZB 在肿瘤微环境中的作用，探索其与免疫应答的相互作用。
总结
Marizomib 作为可穿透 BBB 的 PIs，为脑肿瘤治疗带来希望，但其临床转化仍面临诸多挑战。未来需结合药代动力学优化、联合治疗及精准医学策略，进一步挖掘其治疗潜力，为 GBM 患者提供更有效的治疗选择。
