产前及早期产后大麻暴露与青少年慢性应激交互作用对焦虑样、抑郁样及冒险行为的影响机制研究

针对大麻孕期使用与低社会经济地位人群精神疾病风险增加的关联问题，加拿大卡尔加里大学团队通过剂量和环境可控的动物模型，发现产前及早期产后大麻暴露（PPCE）与青少年慢性不可预测温和应激（CMUS）共同作用显著增加冒险行为，并揭示前额叶皮层（PFC）c-Fos表达的性别差异。该研究为理解发育期双重暴露的神经行为后果提供了新证据。

　　

随着大麻在妊娠期使用率的上升（2012-2019年从1.5%增至2.5%），其与低社会经济地位人群的显著关联引发关注。这类人群同时面临高应激压力和精神疾病风险，但大麻发育期暴露与应激的交互作用机制尚不明确。尤其值得注意的是，青少年期是应激敏感的关键窗口，而大麻主要活性成分△⁹-四氢大麻酚（THC）可通过胎盘和血脑屏障影响胎儿神经发育，包括神经胶质分化、轴突生长和突触发生等过程。这种双重暴露可能导致焦虑、抑郁和冲动行为等长期行为异常，但目前缺乏系统性研究。

加拿大卡尔加里大学霍奇基斯脑研究所的Colleen S. Peterson团队在《Psychopharmacology》发表研究，通过建立孕期至产后10天（GD1-PD10）自愿口服全谱大麻油（含5 mg/kg THC）的小鼠模型，结合青少年期（PD28-56）慢性不可预测温和应激（CMUS）干预，系统评估了双重暴露对后代行为学和神经活动的影响。

研究采用的主要技术方法包括：1）标准化大麻暴露模型（GD1-PD10口服给药）；2）慢性不可预测温和应激（CMUS）方案（管束限制、光照干扰等）；3）行为学测试组合（高架十字迷宫、强迫游泳实验、蔗糖偏好实验等）；4）免疫组化分析（c-Fos表达检测）；5）自动化图像分析（Ilastik软件结合自定义神经解剖图谱）。

行为学结果揭示特异性交互效应
在"抑郁样行为"测试中，PPCE单独增加非应激小鼠的蔗糖消耗量（雄性p=0.035，雌性p=0.026），但CMUS仅在雄性中增加强迫游泳不动时间（p=0.016）。"社会互动"实验显示，CMUS缩短雄性首次接触陌生鼠的潜伏期（p=0.027），PPCE/CMUS共暴露使雄性探索新鼠时间增加33%（p=0.005）。"焦虑样行为"方面，雄性PPCE/CMUS小鼠在高架十字迷宫开放臂停留时间显著延长（p=0.005），但开放场中心停留时间仅受PPCE单独影响（p=0.0045）。

风险行为的突破性发现
通过"钢丝桥测试"首次发现：PPCE/CMUS共暴露组尝试过桥比例达59%，显著高于对照组（27%，p=0.008）。CMUS单独增加风险评估行为（头探次数p=0.0004，伸展姿态p=0.0006），但仅在与PPCE联合时转化为实际风险行为。这种"行为解抑制"现象提示双重暴露可能破坏风险-收益评估的神经环路。

神经激活的性别二态性
c-Fos检测显示：1）腹侧被盖区（VTA）仅在雌性CMUS组激活增强（p=0.04）；2）前扣带回皮层（ACC）中，雄性PPCE/CMUS组c-Fos表达比对照组高2.1倍（p=0.024），而雌性呈现基线高激活被CMUS抑制（p=0.002）；3）内侧眶额叶（OrbM）的PPCE雄性出现激活减退（p=0.024），与风险决策功能受损相符；4）前边缘皮层（PrL）在雌性CMUS组激活降低42%（p=0.0003），提示应激反应钝化。

这项研究的重要结论在于：产前大麻暴露通过改变前额叶皮层（PFC）的应激响应模式，特别是ACC和OrbM的神经元活动异常，使后代在青少年期面临应激时表现出独特的风险行为倾向。这种效应具有显著性别差异，雄性表现为行为去抑制，雌性则呈现神经激活钝化。研究首次在可控条件下证明PPCE与CMUS的协同作用，为理解低收入人群代际健康差异提供了神经行为学基础。从转化医学角度看，该发现提示针对产前大麻暴露儿童应特别关注青少年期应激管理，其前额叶功能异常可能需差异化干预策略。