抑郁症患者红细胞叶酸水平与全因及特定病因死亡风险的U型关联：一项基于人群的纵向队列研究

为解决抑郁症患者叶酸营养状态与死亡率关联的证据空白，河南科技大学第一附属医院团队通过NHANES 2007-2018数据，首次揭示红细胞叶酸(RBC folate)与全因、心血管疾病(CVD)和癌症死亡率呈U型关联，转折点分别为540.5 ng/ml、575.2 ng/ml和624.1 ng/ml，为临床叶酸精准管理提供重要依据。

　　

抑郁症作为全球疾病负担最重的心理障碍之一，其患者死亡率显著高于普通人群，除自杀外，心血管疾病(CVD)和癌症是主要死因。叶酸作为参与DNA合成和甲基化代谢的关键营养素，既往研究多聚焦其与抑郁症状的关联，但关于不同形式叶酸（膳食、血清、红细胞）与抑郁症患者长期预后的证据仍属空白。这一知识缺口使得临床营养干预缺乏精准靶点。

河南科技大学第一附属医院血液科团队利用美国国家健康与营养调查(NHANES)2007-2018年数据，开展了一项开创性研究。他们纳入4843名PHQ-9≥5分的抑郁症患者，通过加权多变量Cox回归和限制性立方样条(RCS)分析，首次系统评估了9种叶酸指标（3种膳食、5种血清、1种红细胞）与死亡率的关系。研究发现，膳食和血清叶酸与死亡率无显著关联，但红细胞叶酸(RBC folate)展现出独特的U型关联模式：全因、CVD和癌症死亡风险的转折点分别为540.5 ng/ml、575.2 ng/ml和624.1 ng/ml。分段回归显示，当RBC folate超过转折点时，每增加1个标准差(SD)会使全因、CVD和癌症死亡风险分别上升19%、24%和28%。这项发表于《Journal of Health, Population and Nutrition》的研究，为抑郁症患者的个性化营养管理提供了重要循证依据。

研究采用的关键技术包括：基于NHANES复杂抽样设计的加权统计分析、通过患者健康问卷(PHQ-9)筛查抑郁状态、高效液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)检测血清叶酸亚型、微生物法测定红细胞叶酸，以及通过国家死亡索引(NDI)追踪死亡率终点。

主要结果

1. 人群特征：平均年龄45.16岁，女性占61.59%，7.2年随访期间544例死亡。死亡组更易患CVD、癌症和慢性肾病(CKD)。
2. 叶酸与全因死亡率：仅RBC folate在完全调整模型(Model 3)中保持显著关联(HR=1.12, 95%CI 1.04-1.21)。RCS分析揭示其U型曲线关系(转折点540.5 ng/ml)。
3. 病因特异性死亡率：LASSO回归筛选协变量后，RBC folate与CVD和癌症死亡率同样呈现U型关联，转折点分别为575.2 ng/ml和624.1 ng/ml。
4. 分段回归：高于转折点时，RBC folate每SD增加使CVD和癌症死亡风险分别升高24%(HR=1.24)和28%(HR=1.28)。

结论与意义
该研究首次阐明RBC folate是抑郁症患者死亡风险的独立预测因子，其U型关联提示叶酸营养状态存在"安全窗口"。机制上，过高RBC folate可能通过免疫失调（如抑制NK细胞活性）、促进异常DNA甲基化和癌细胞增殖等途径增加风险。这一发现挑战了"叶酸补充越多越好"的传统认知，建议临床监测抑郁症患者的RBC folate水平，避免低于500 ng/ml或超过600 ng/ml的极端状态。研究局限性包括PHQ-9自评可能高估抑郁患病率、单次叶酸测量存在偏差等，未来需更多队列验证这一发现。