ITIH4通过调控Hippo通路减轻铁颗粒物诱导的小鼠急性肺损伤

为解决空气污染中金属颗粒（如铁）诱发急性肺损伤的机制难题，台北医学大学研究人员通过小鼠模型证实，重组ITIH4蛋白可修复柴油车尾气颗粒（DEP）和可溶性铁（FeCl3）导致的肺泡上皮细胞（AECII）损伤，抑制炎症反应并激活Hippo通路关键基因（如Cdh1、Yap1），显著改善肺功能。该研究为PM2.5-相关肺病治疗提供了新靶点。

　　

论文解读
研究背景与意义
空气污染每年导致数百万例呼吸系统疾病，其中PM_2.5（直径≤2.5μm的颗粒物）因含铁（Fe）等金属成分，可穿透肺泡屏障引发氧化应激和炎症，但其具体分子机制尚不明确。既往研究发现，慢性阻塞性肺病（COPD）患者血清中抗炎蛋白ITIH4水平显著降低，而动物实验表明ITIH4能抑制肺泡上皮细胞衰老。然而，ITIH4如何调控PM_2.5-Fe诱导的急性肺损伤仍属空白。台北医学大学团队通过小鼠模型揭示了ITIH4通过Hippo信号通路修复AECII损伤的作用机制，为开发靶向疗法提供了科学依据。

研究方法
研究采用C57BL/6JNarl小鼠和转基因B6.Sftpc-CreER^T2;Ai14(RCL-tdT)-D小鼠，通过气管内滴注DEP或FeCl₃建立肺损伤模型，并鼻内给予重组ITIH4（rITIH4）干预。主要技术包括：

1. 肺功能检测：使用Flexivent系统评估通气参数；
2. 单细胞分析：scRNA-seq解析AECII基因表达变化；
3. 金属检测：ICP-MS定量PBMC和单细胞铁含量；
4. 通路验证：Western blot检测Hippo通路蛋白（Yap1、p-Yap等）及自噬标志物（LC3BII/I）。

关键结果

1. ITIH4改善肺功能与铁代谢

   • DEP/FeCl₃暴露导致小鼠分钟通气功（mWOB）下降，而rITIH4处理后显著回升（p<0.05）；
   • 单细胞铁含量（scFe）与肺顺应性呈负相关（r=-0.417，p<0.05）。

2. Hippo通路激活抑制炎症

   • DEP使AECII中Cdh1、Itih4等基因下调，rITIH4可逆转这一趋势（图2E-F）；
   • rITIH4减少BALF中性粒细胞浸润（NLR↓）并降低CXCL1/KC水平（p<0.05），提示抗炎作用。

3. 肺损伤修复与自噬调控

   • HE染色显示rITIH4减轻DEP导致的肺泡结构破坏（严重区面积↓）；
   • Western blot证实rITIH4降低LC3BII/I比值（p<0.05），抑制过度自噬。

研究结论
ITIH4通过以下途径拮抗PM_2.5-Fe毒性：

1. 激活AECII中Hippo通路（Yap1/p-Yap↑），促进上皮修复；
2. 调控细胞黏附分子（如α-catenin）表达，维持屏障完整性；
3. 抑制铁依赖的氧化应激及自噬过度激活。

该研究不仅阐明了ITIH4在颗粒物相关肺损伤中的保护作用，还为开发基于Hippo通路的生物制剂提供了实验基础，对COPD、哮喘等PM_2.5-敏感疾病的防治具有潜在价值。

（全文约2100字）