HECW1通过Hippo信号通路调控胃癌进展及免疫逃逸的机制研究

本研究针对E3泛素连接酶HECW1在胃癌(GC)中的功能机制展开探索，通过多组学分析结合功能实验，发现HECW1通过激活Hippo-YAP通路促进GC恶性进展，并调控CD8+T细胞浸润等免疫微环境特征。该研究为GC预后评估和靶向治疗提供了新靶点，发表于《World Journal of Surgical Oncology》。

　　

胃癌作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，其高侵袭性和易转移特性导致患者预后极差。尽管手术和靶向治疗取得进展，但晚期患者5年生存率仍不足30%。这种临床困境亟需揭示新的分子机制以开发有效治疗策略。近年来，E3泛素连接酶在肿瘤发生发展中的作用备受关注，其中HECW1（HECT domain E3 ubiquitin protein ligase 1）虽在神经退行性疾病中被报道，但其在胃癌中的功能仍属未知。

无锡市第二人民医院的研究团队在《World Journal of Surgical Oncology》发表的研究，首次系统揭示了HECW1通过调控Hippo-YAP信号通路促进胃癌进展的分子机制。研究人员整合TCGA、TIMER2.0等公共数据库的生物信息学分析，结合体外细胞实验和免疫共培养模型，发现HECW1不仅是胃癌不良预后的独立预测因子，更是通过重塑肿瘤免疫微环境推动疾病进展的关键分子。

研究采用的关键技术包括：1）基于TCGA-STAD队列的临床特征关联分析；2）TIMER2.0和GEPIA2平台的免疫浸润评估；3）siRNA介导的基因沉默与过表达实验；4）CCK-8增殖、Transwell迁移和流式细胞术检测凋亡；5）RNA-Seq转录组测序筛选差异表达基因；6）外周血单个核细胞(PBMC)共培养模型分析T细胞功能。

HECW1在胃癌中的表达特征及临床意义
通过TIMER2.0和UALCAN数据库分析发现，HECW1在胃癌组织中的mRNA和蛋白水平均显著高于正常组织（P<0.001）。临床样本分析显示，HECW1高表达与晚期TNM分期（P=0.028）、淋巴结转移（P=0.023）及TP53突变（P=0.011）显著相关。Kaplan-Meier生存分析证实，HECW1高表达患者中位总生存期缩短48%（HR=1.48，P=0.018），多因素Cox回归确定其为独立预后因素（HR=1.649，P=0.032）。

HECW1调控肿瘤免疫微环境
多算法免疫浸润分析（EPIC、XCELL）显示，HECW1表达与CD8⁺T细胞浸润呈负相关（r=-0.22，P=6.1×10^-8），而与巨噬细胞（r=0.37，P=1.1×10^-20）和中性粒细胞（r=0.24，P=3.8×10^-9）浸润正相关。功能验证发现，HECW1敲除使CD3⁺CD8⁺T细胞比例增加2.1倍（P<0.01），并显著提升IFN-γ（P=0.00039）和TNF-α（P=0.005）分泌，提示其通过抑制T细胞功能参与免疫逃逸。

HECW1促进胃癌恶性表型的机制
体外实验证实，HECW1沉默使AGS和MKN-45细胞增殖率降低63%（CCK-8，P<0.001），凋亡率增加3.2倍（Annexin V/PI，P<0.01），迁移能力下降71%（Transwell，P<0.001）。RNA-Seq联合KEGG分析发现，Hippo信号通路是HECW1调控的核心通路（P<0.001）。Western blot显示，HECW1敲除使磷酸化YAP（p-YAP）水平升高2.3倍，而总YAP蛋白降低58%。YAP过表达可逆转HECW1沉默的抑癌效应，证实HECW1通过抑制Hippo通路激活驱动肿瘤进展。

这项研究首次阐明HECW1作为E3泛素连接酶在胃癌中的双重调控机制：既通过Hippo-YAP通路直接促进肿瘤细胞增殖迁移，又通过重塑免疫微环境间接助力免疫逃逸。临床转化方面，HECW1可作为胃癌预后生物标志物，其与CD8⁺T细胞浸润的负相关性为免疫治疗响应预测提供新思路。机制上，发现HECW1-YAP轴为胃癌靶向治疗提供了潜在干预靶点，特别是针对传统化疗耐药患者。研究局限性在于尚未建立动物模型验证体内效果，且HECW1对Hippo通路核心激酶（如LATS1/2）的直接调控机制仍需深入解析。这些发现为胃癌精准治疗策略开发奠定了重要理论基础。