经导管动脉化疗栓塞联合阿帕替尼治疗不可切除肝细胞癌的多中心随机III期临床试验：显著延长无进展生存期和总生存期

为解决不可切除肝细胞癌(HCC)患者治疗选择有限的问题，华中科技大学同济医学院附属协和医院等15家中心联合开展了一项多中心随机III期试验，比较经导管动脉化疗栓塞(TACE)联合阿帕替尼(TACE-apatinib)与单独TACE的疗效和安全性。结果显示，TACE-apatinib组中位无进展生存期(PFS)显著延长至6.1个月(对照组3.4个月，p<0.0001)，中位总生存期(OS)延长至28.9个月(对照组24.0个月，p=0.0005)，且安全性可控。该研究为不可切除HCC患者提供了新的治疗选择，填补了TACE联合抗血管生成治疗的证据空白。

　　

肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的第三大原因，其中90%的病例为原发性肝癌。对于不可切除的HCC患者，经导管动脉化疗栓塞(TACE)是中期(BCLC-B期)和部分晚期(BCLC-C期)患者的标准治疗选择。然而，重复TACE可能导致肝功能恶化，且TACE诱导的肿瘤缺氧会促进血管内皮生长因子(VEGF)等促血管生成因子的表达，从而加速肿瘤血管再生。尽管抗血管生成药物如索拉非尼(sorafenib)在联合TACE治疗中显示出潜力，但临床仍缺乏高效且安全的联合治疗方案。

为解决这一临床难题，华中科技大学同济医学院附属协和医院联合国内14家医疗中心开展了一项多中心、随机、开放标签的III期临床试验。该研究比较了TACE联合新型VEGFR-2抑制剂阿帕替尼(TACE-apatinib)与单独TACE在不可切除HCC患者中的疗效和安全性。研究结果发表在《BMC Medicine》上，证实TACE-apatinib可显著延长患者的无进展生存期和总生存期，为不可切除HCC患者提供了新的治疗选择。

研究采用的关键技术方法包括：1)计算机最小化技术进行1:1随机分组，按BCLC分期(B vs C)分层；2)mRECIST标准评估肿瘤反应；3)阿帕替尼口服给药(500 mg/天，首次TACE后4天开始)，并在每次TACE前后暂停；4)使用脂碘油(≤20 mL)联合表柔比星(≤60 mg)进行TACE操作；5)NCI-CTCAE 4.0版评估不良事件。

研究结果：
患者特征：2018年11月至2021年11月，196例患者随机分配至TACE-apatinib组(n=86)或TACE单独组(n=92)，两组基线特征平衡。

疗效结果：

• 主要终点PFS：TACE-apatinib组中位PFS显著延长(6.1 vs 3.4个月，HR 0.45，p<0.0001)
• 次要终点OS：TACE-apatinib组中位OS显著延长(28.9 vs 24.0个月，HR 0.55，p=0.0005)
• 不可TACE进展时间(TTUP)：TACE-apatinib组更长(26.8 vs 20.1个月，p=0.0003)
• 客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)：TACE-apatinib组显著更高(ORR:58.1% vs 31.5%，DCR:87.2% vs 69.6%)

安全性结果：

• TACE-apatinib组75.5%患者出现治疗相关不良事件(TRAEs)，以1-2级为主(58.1%)
• 常见TRAEs包括手足皮肤反应(27.9%)、高血压(23.3%)和疲劳(23.3%)
• 无治疗相关死亡，肝功能指标无显著组间差异

研究结论与意义：
该III期试验首次证实，TACE联合阿帕替尼可显著改善不可切除HCC患者的PFS、OS和TTUP，且安全性可控。阿帕替尼作为高选择性VEGFR-2抑制剂，通过阻断TACE后VEGF信号通路的激活，有效抑制肿瘤血管再生。研究结果为BCLC-B和C期HCC患者提供了新的治疗策略，填补了TACE联合抗血管生成治疗的临床证据空白。尽管因COVID-19疫情未达到预设样本量，但研究仍达到统计学效力，为临床实践提供了重要参考。未来需进一步开展更大规模、更长时间随访的研究以验证这些发现。