靶向BCKDK/BCLAF1/MYC/HK2轴调控有氧糖酵解逆转肺癌Trametinib耐药

研究人员针对肺癌Trametinib耐药难题，揭示了BCKDK通过磷酸化BCLAF1（Ser285）激活MYC转录，进而上调HK2促进有氧糖酵解（Warburg效应）和ABC转运蛋白介导的耐药机制。该研究为联合靶向BCKDK与Trametinib的肺癌治疗策略提供全新理论依据。

　　

这项突破性研究揭示了分支链酮酸脱氢酶激酶（BCKDK）在肺癌中的全新作用机制。通过整合单细胞RNA测序和大规模转录组数据，发现BCKDK作为恶性上皮细胞的标志物，与患者不良预后显著相关。

深入机制研究表明，BCKDK与BCL2相关转录因子1（BCLAF1）相互作用，诱导其第285位丝氨酸（Ser²⁸⁵）磷酸化。这一修饰如同"分子开关"，促使BCLAF1与MYC原癌基因启动子结合，显著提升MYC转录活性。升高的MYC蛋白进而激活己糖激酶2（HK2）表达，驱动肿瘤细胞有氧糖酵解代谢重编程。

有趣的是，糖酵解产物乳酸竟成为"耐药帮凶"——通过上调ABC转运蛋白家族表达，帮助肿瘤细胞"泵出"靶向药物Trametinib。这一发现完美解释了BCKDK高表达肺癌患者对MEK抑制剂的耐药现象。

研究团队提出的BCKDK/BCLAF1/MYC/HK2调控轴，不仅为理解肺癌代谢异常提供新视角，更开创性地建议联合靶向BCKDK与Trametinib的治疗策略。该方案有望突破当前肺癌靶向治疗的瓶颈，相关机制示意图已通过BioRender平台可视化呈现。