牡蛎中发现新型Caspase-1通过抑制GSDME依赖性组蛋白修饰和NF-κB信号通路发挥抗炎作用

本研究针对无脊椎动物中Caspase-1与GSDME互作机制不明的科学问题，首次在太平洋牡蛎（Crassostrea gigas）中发现具有2xDSRM-CASc结构域的新型Caspase-1同源蛋白CgCas1-2D。该蛋白能识别多种病原相关分子模式（PAMPs）和细菌，通过与CgGSDME相互作用抑制其切割，进而下调组蛋白甲基化（H3K4me）和乙酰化（H3K9ac/H3K27ac）水平，阻断CgRel核转位，最终抑制GSDME-NF-κB/Rel轴介导的炎症因子表达。该研究为理解无脊椎动物Caspase家族抗炎机制提供了新视角，并为炎症性疾病治疗策略开发奠定理论基础。

　　

在生命体抵御病原入侵的战争中，炎症反应是把双刃剑——适度的炎症能清除病原，过度的炎症却会伤及自身。作为炎症反应的"指挥官"，Caspase-1家族蛋白在哺乳动物中已被证实能通过切割GSDMD诱发细胞焦亡（pyroptosis），并促进白细胞介素（IL）-1β等炎症因子释放。然而，在更古老的无脊椎动物中，这个调控网络却充满谜团：为什么某些物种的Caspase-1结构迥异？它们如何平衡促炎与抗炎效应？这些问题成为破解先天免疫进化密码的关键。

大连海洋大学的研究团队在《Communications Biology》发表的研究给出了突破性答案。他们在太平洋牡蛎中发现一种新型Caspase-1同源蛋白CgCas1-2D，其独特的双链RNA结合模体（2xDSRM）与半胱氨酸蛋白酶（CASc）结构域组合，在无脊椎动物中尚属首次报道。通过重组蛋白表达、免疫共沉淀、RNA干扰等技术，结合组蛋白修饰分析和NF-κB信号通路检测，研究人员系统揭示了CgCas1-2D通过"识别-拦截-调控"三步机制抑制过度炎症的新范式。

CgCas1-2D具有独特结构域和病原识别能力
进化分析显示CgCas1-2D与脊椎动物Caspase-1亲缘关系更近，其CASc结构域活性位点"QSCRG"高度保守。当牡蛎遭遇弧菌（Vibrio splendidus）或脂多糖（LPS）攻击时，CgCas1-2D在血淋巴细胞中的表达量激增300倍以上。重组蛋白实验证实，CgCas1-2D及其2xDSRM结构域能强力结合LPS、甘露糖等PAMPs，并与多种细菌共定位，暗示其兼具模式识别受体（PRR）功能。

与GSDME互作但不引发切割
分子对接和免疫共沉淀实验揭示，CgCas1-2D通过ARG³⁵⁰-GLU³³⁴盐桥与CgGSDME紧密结合。有趣的是，这种结合并未导致GSDME的典型切割，反而在HEK293T细胞模型中抑制了其活化片段产生。这种"占位效应"为理解无脊椎动物中GSDME调控的多样性提供了新视角。

组蛋白修饰与NF-κB信号的双重刹车
当研究人员敲低CgCas1-2D后，组蛋白H3的甲基化（H3K4me1/2/3）和乙酰化（H3K9ac/H3K27ac）水平显著升高，同时转录因子CgRel向细胞核的转运增加1.6倍。相反，抑制CgGSDME则使这些表观遗传标记和核转位信号减弱。这种"跷跷板"效应说明二者在炎症调控中存在拮抗关系。

炎症因子级联反应的终极调控
通过甲基转移酶抑制剂（MTA）和组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HY-100734）处理，研究证实组蛋白修饰直接影响CgHMGB1和CgTNF-2等炎症因子表达。在CgCas1-2D敲除的牡蛎中，这些因子表达量飙升2-3倍，而干扰GSDME或CgRel则显著降低其水平，证实存在CgCas1-2D→GSDME→组蛋白修饰/NF-κB→炎症因子的级联调控轴。

这项研究首次描绘了无脊椎动物中Caspase-1通过非经典途径调控炎症的完整路线图。CgCas1-2D的创新性在于：①突破传统Caspase-1仅含CARD-CASc结构域的认知，发现2xDSRM-CASc新架构；②阐明其通过"非切割型"结合抑制GSDME活化的新机制；③串联起病原识别→表观遗传调控→转录因子激活→炎症输出的全链条证据。这些发现不仅为理解免疫系统的进化提供了重要线索，更为开发靶向GSDME依赖性炎症的干预策略开辟了新思路——或许某天，基于牡蛎CgCas1-2D结构的抗炎药物能帮助人类更好地驾驭炎症这把"双刃剑"。