Kappa阿片受体拮抗剂恢复DAT Val559突变体诱导的多巴胺信号异常及行为缺陷

推荐 为解决多巴胺（DA）信号失调导致的神经精神障碍治疗难题，美国范德堡大学等机构研究人员以表达人类DAT Val559变异体的小鼠为模型，发现Kappa阿片受体（KOR）拮抗剂可通过抑制DAT异常表面转运和磷酸化，恢复伏隔核（NAc）多巴胺清除功能，并纠正性别特异性行为异常。该研究为开发低成瘾性药物提供了新策略。

　　

论文解读
多巴胺（DA）作为关键的神经递质，其信号传导异常与精神分裂症、双相情感障碍、自闭症谱系障碍等多种神经精神疾病密切相关。目前临床常用药物如安非他命和哌甲酯虽能缓解注意力缺陷多动障碍（ADHD）症状，但存在较高的滥用风险。为探索更安全有效的治疗方案，美国范德堡大学、弗吉尼亚联邦大学等机构的研究团队聚焦于一种在ADHD、ASD或BPD患者中发现的DAT Val559变异体。该变异体虽能维持正常的转运蛋白表达和DA摄取能力，却表现出异常的多巴胺外排（ADE）现象，并伴随DAT表面流动性增加。

研究人员通过构建DAT Val559敲入小鼠模型，发现其纹状体中存在持续升高的胞外DA水平，导致D2型自身受体（D2AR）持续激活及囊泡DA释放受抑。进一步研究发现，Kappa阿片受体（KOR）可通过调控DAT的膜定位和磷酸化状态影响DA信号传导。实验表明，激活KOR可增强野生型DAT的表面转运和Thr53位点磷酸化，而DAT Val559突变体则表现出KOR依赖的Thr53超磷酸化和表面转运增强。通过药理学手段抑制KOR活性，研究团队成功恢复了DAT Val559小鼠的DA清除功能，并纠正了性别特异性的行为缺陷。

在技术方法上，研究采用了放射性标记的DA摄取实验、细胞表面生物素化分析、免疫印迹检测以及体内微透析等技术，系统评估了DAT功能及其调控机制。结果显示，KOR拮抗剂norBNI不仅能降低DAT Val559的表面表达和Thr53磷酸化水平，还能恢复雄性小鼠的伏隔核DA清除速率，并改善其行为表现。

研究结论表明，KOR信号通路在调控DAT功能及DA稳态中发挥重要作用。通过抑制KOR活性，可有效纠正DAT Val559突变体导致的DA信号异常及行为缺陷。这一发现为开发针对DAT相关神经精神疾病的新型治疗药物提供了理论依据，特别是那些具有低成瘾风险的KOR拮抗剂，有望成为未来治疗的优选方案。此外，研究还揭示了D2AR与KOR信号通路在DAT调控中的交互作用，为深入理解DA信号网络的复杂性提供了新视角。

这项研究不仅深化了对DAT功能调控机制的认识，还为临床治疗策略的开发指明了方向。通过靶向KOR信号通路，研究人员为解决现有药物成瘾性问题提供了创新思路，具有重要的科学价值和临床意义。