基于转录组的人类通用衰老指数hUSI：多条件下细胞衰老的精准预测与调控机制解析

针对细胞衰老异质性鉴定难题，研究人员开发了基于机器学习的人类通用衰老指数hUSI。通过整合73项研究的转录组数据，利用单类逻辑回归模型（OCLR）学习衰老特征，hUSI在COVID-19和黑色素瘤等疾病中成功预测衰老细胞积累，并发现新型衰老调控因子，为衰老研究和临床干预提供新工具。成果发表于《Nature Aging》。

　　

细胞衰老（Cellular Senescence, CS）作为衰老和年龄相关疾病的关键驱动因素，其标志性特征是不可逆的细胞周期停滞和衰老相关分泌表型（SASP）的激活。尽管靶向清除衰老细胞的“senolytic”药物展现出治疗潜力，但衰老细胞的异质性和缺乏通用标记物使得精准鉴定成为重大挑战。现有方法依赖有限标记（如p16^INK4a、SA-β-gal）或同质样本，难以捕捉跨细胞类型和衰老诱导条件的普适特征。

为突破这一瓶颈，研究人员开发了人类通用衰老指数hUSI。通过整合73项研究的843个RNA-seq样本（涵盖34种细胞类型和13种衰老类型），构建了迄今最全面的衰老转录组图谱。采用单类逻辑回归（OCLR）模型学习衰老特征，hUSI在批量与单细胞数据中均表现出卓越的稳健性（AUC>0.97），且与年龄呈显著正相关。研究进一步验证了hUSI在COVID-19肺部组织中发现衰老细胞积累与免疫激活相关，并在黑色素瘤中揭示衰老肿瘤细胞通过TGFβ和CCL信号通路增强免疫监视，改善患者预后。

关键技术包括：1）跨研究RNA-seq数据标准化与质量控制；2）OCLR模型训练与特征权重优化；3）单细胞衰老状态分类（SSE/GMM算法）；4）Perturb-seq筛选衰老调控基因；5）CellChat分析细胞间通讯。

研究结果：

1. hUSI的开发与验证
   通过过滤85个细胞类型特异性基因减少异质性，OCLR模型学习的特征富集于p53通路和炎症反应，而负相关于细胞周期基因。在GTEx数据中，hUSI随年龄增长显著上升（P<1×10^-3），且在肿瘤组织中低于正常组织。

2. 衰老调控因子的发现
   基于Perturb-seq筛选出NACA、ECT2等10个新型衰老诱导基因，实验证实其敲除导致SA-β-gal活性升高和p21表达上调（如PSMD13敲除组SA-β-gal阳性率增加2.1倍，P<0.01）。

3. COVID-19的衰老图谱
   COVID-19患者肺部上皮细胞和成纤维细胞的hUSI显著升高（P<0.05），Senescent-like细胞占比在重症患者中增加26/41亚型，且高表达病毒反应通路基因。

4. 黑色素瘤的衰老异质性
   免疫治疗组hUSI降低（P<1×10^-3），GMM鉴定出Cycling/Senescent亚群。Senescent细胞高表达TGFBR2和CCR10，其富集与患者生存率提升相关（HR=0.52，P<0.01）。

结论与意义：
hUSI首次实现了跨细胞类型和疾病背景的衰老状态量化，解决了传统二元分类模型的负样本偏差问题。其发现的衰老调控基因为靶向干预提供新靶点，而COVID-19和黑色素瘤中的应用揭示了衰老细胞的“双刃剑”角色：既驱动炎症损伤，又增强抗肿瘤免疫。未来可扩展至空间转录组和跨物种研究，推动衰老时钟的精准调控。