新型设计蛋白及其环状与镜像变体实现非手性小分子药物快速清除：计算工具赋能蛋白解毒剂的体内应用研究

小分子结合蛋白可中和毒素与细胞毒性药物，但体内行为不可预测及小分子免疫原性差限制抗体策略。本研究开发从头设计蛋白用于清除 FDA 批准药物，以阿哌沙班（apixaban）和芦卡帕利（rucaparib）为模型，通过镜像合成与环化增强稳定性，30 分钟内有效清除药物，证实计算工具结合药物化学策略的精准干预潜力。

　　

小分子结合蛋白可中和毒素及细胞毒性药物，但其开发受限于不可预测的体内行为和小分子较差的免疫原性（这限制了基于抗体的方法）。在此，我们提出一种工程化从头设计蛋白的策略，用于在健康小鼠体内有效清除美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物。作为概念验证，我们设计了结合抗凝药物阿哌沙班（apixaban）的蛋白。由于阿哌沙班无手性，我们使用镜像合成和环化来增强设计蛋白的体内稳定性。两种蛋白变体均显示出有效活性，可在 30 分钟内促进阿哌沙班的快速清除。为评估该方法的广泛适用性，我们将分析扩展至靶向抗癌药物芦卡帕利（rucaparib）的从头设计蛋白，进一步证实其在小分子清除中的潜力。我们的研究表明，从头设计的小分子结合蛋白可在体内用作解毒剂，且计算工具可与药物化学策略结合以实现精准药理学干预。