大麻使用障碍与精神疾病的遗传关联：多组学解析双向因果关系及公共卫生启示

本研究针对大麻使用(Cannabis use)与大麻使用障碍(CanUD)对精神疾病的潜在影响，通过全基因组关联分析(GWAS)、孟德尔随机化(MR)和基因组结构方程模型(genomic-SEM)等多维度遗传学方法，首次系统揭示CanUD与精神分裂症(SCZ)、抑郁症(MDD)、创伤后应激障碍(PTSD)等存在双向因果关系，并鉴定出CHRNA2等关键风险基因。该成果为理解大麻合法化背景下的精神健康风险提供重要证据，发表于《Nature Mental Health》。

　　

随着全球大麻合法化趋势加剧，大麻使用率持续攀升，但关于其精神健康风险的争议从未停止。美国2021年数据显示，约5250万人使用大麻，其中1630万人符合大麻使用障碍(CanUD)诊断标准。更令人担忧的是，大麻在某些地区被批准用于治疗创伤后应激障碍(PTSD)等精神疾病，但临床证据显示其可能加剧症状。这种矛盾现象亟需遗传学层面的机制解析。由耶鲁大学Joel Gelernter团队领衔的国际研究小组，通过迄今为止最大规模的遗传数据分析，揭示了大麻使用与精神疾病间复杂的双向因果关系，成果发表于《Nature Mental Health》。

研究采用五大关键技术：1)基于欧洲和非洲裔人群的GWAS数据（样本量达709,980人），2)连锁不平衡评分回归(LDSC)分析全局遗传相关性，3)局部遗传相关性分析(LAVA)定位特定基因组区域，4)多性状共定位(HyPrColoc)鉴定共享风险变异，5)孟德尔随机化(MRlap)推断因果关系。

全局遗传相关性分析
研究发现CanUD与注意力缺陷多动障碍(ADHD)遗传相关性最高(r_g=0.612)，其次为抑郁症(MDD)(r_g=0.448)。值得注意的是，大麻使用与CanUD对精神疾病的遗传影响显著不同，例如CanUD与神经质呈正相关(r_g=0.203)，而大麻使用呈负相关。

局部遗传相关性
在7号染色体113.3-115.3Mb区域，CanUD与MDD、PTSD存在显著局部遗传相关性。11号染色体112.7-113.9Mb区域则与五种精神疾病共享信号，提示该区域存在多效性基因。

多性状共定位
GULOP基因座变异rs11783093与CanUD、SCZ显著共定位（后验概率=0.99）。该变异与烟碱受体基因CHRNA2的eQTL强连锁(r²=0.992)，解释了为何大麻与尼古丁依赖存在遗传重叠。

孟德尔随机化
双向MR分析显示CanUD与SCZ存在最强双向因果效应（CanUD→SCZ:β=0.688; SCZ→CanUD:β=0.180）。特别值得注意的是，PTSD各亚型（回避、过度唤醒、再体验）与CanUD均存在双向因果关系，这对当前用大麻治疗PTSD的临床实践提出挑战。

基因组结构方程模型
三因子模型显示：因子1负载PTSD、焦虑和MDD；因子2负载神经性厌食(AN)、SCZ和双相障碍(BPD)；而CanUD与ADHD独占地负载于因子3。大麻使用则同时交叉负载于因子2和3，印证其遗传架构介于病理特质与一般行为之间。

这项研究通过多组学方法系统揭示：1) CanUD与多种精神疾病存在双向遗传因果关系，而非单纯的自我药疗假设；2) 大麻使用与CanUD对精神健康的影响存在质的不同；3) CHRNA2等基因的发现为跨物质成瘾机制研究提供新靶点。这些发现对公共卫生政策具有深远意义——在推进大麻合法化进程中，需充分考虑其对精神疾病发病率的潜在影响，特别是对易发展为CanUD的高风险人群。研究团队特别强调，当前将大麻用于PTSD等精神疾病治疗的做法，可能需要基于这些遗传证据重新评估风险收益比。