GluK2红藻氨酸受体部分激动剂激活的结构基础与N-糖基化变构调控机制

来自Segura-Covarrubias团队的研究人员通过冷冻电镜技术解析了红藻氨酸受体(GluK2 KAR)在未结合配体状态及部分激动剂domoate结合下的多构象动态变化，揭示了其独特的门控机制。研究发现N-糖基化修饰通过干扰配体结合域(LBD)二聚体界面的阳离子结合来调控受体功能，为理解离子型谷氨酸受体在神经系统疾病中的作用提供新视角。

　　

红藻氨酸受体(KARs)作为离子型谷氨酸受体(iGluRs)家族成员，在中枢神经系统突触信号传递中扮演关键角色。这项研究通过冷冻电镜(cryo-EM)捕获了大鼠GluK2受体的精妙动态：从"空载"的apo状态到结合部分激动剂domoate时呈现的多种构象，包括中间态和脱敏态。尤为有趣的是，氨基末端结构域(ATD)与配体结合域(LBD)交界处的N-糖基化修饰像变构调节器(allosteric modulator)般发挥作用——这些糖分子通过阻碍LBD二聚体界面的阳离子结合位点，巧妙改变了受体的门控特性。这些发现不仅揭示了KARs区别于其他iGluRs的独特激活机制，其揭示的糖基化-阳离子互作模式更为神经精神疾病的靶向药物设计提供了新思路。