"乳腺癌辅助内分泌治疗时辰疗法(REaCT-CHRONO研究)：晨间与夜间给药对生活质量和依从性的随机对照分析"

为解决激素受体阳性(HR+)早期乳腺癌(EBC)患者辅助内分泌治疗(ET)的耐受性和依从性问题，加拿大研究团队开展了首个多中心随机试验(REaCT-CHRONO)，比较晨间与夜间ET给药对生活质量(FACT-ES评分)和用药持久性的影响。结果显示两组在12周主要终点(ΔFACT-ES p=0.086)及52周随访中均无显著差异，但在绝经前亚组观察到晨间给药可能改善耐受性(p=0.018)。该研究为时辰疗法(chronotherapy)在乳腺癌领域的应用提供了重要循证依据。

　　

乳腺癌辅助内分泌治疗已成为激素受体阳性(HR+)早期乳腺癌患者的标准治疗手段，但高达60%的患者因关节疼痛、潮热等不良反应而中断治疗。更令人担忧的是，41-72%的依从率和31-73%的持续用药率直接关联疾病复发风险和死亡率。尽管临床上尝试通过辅助药物或智能药盒等干预措施改善这一现状，但收效甚微。在此背景下，时辰疗法(chronotherapy)——通过优化给药时间以增强疗效并降低毒性的策略，在高血压和化疗领域已显现优势，却在乳腺癌内分泌治疗中缺乏高质量证据。

加拿大渥太华医院癌症中心等机构的研究团队设计了一项名为REaCT-CHRONO的实用性随机对照试验，旨在破解这一临床困境。这项发表在《npj Breast Cancer》的研究，首次系统评估了晨间与夜间给药对245例HR+乳腺癌患者的影响。令人意外的是，主要终点分析显示：12周时两组FACT-ES评分变化无统计学差异(p=0.086)，夜间给药组虽在绝对评分上略低(139.9 vs 146.5)，但未达预设的4.25分临床意义阈值。这一结果在52周随访中依然稳定，且两组完全依从率(76-79%)和中断治疗比例也无显著差异。

研究采用多中心随机对照设计，通过分层随机化平衡基线特征，主要使用FACT-ES量表和EQ-5D-5L评估生活质量，并采用改良意向治疗(mITT)分析。次要终点包括不同时间点的FACT-B评分、用药中断率及患者偏好。

参与者特征
入组的245例患者中，73.9%为绝经后女性，76%接受他莫昔芬治疗。两组在年龄、分期、治疗方案等关键指标上均衡可比，平均给药时间精确控制在晨8:15与晚8:15，体现了良好的试验执行度。

健康相关生活质量
虽然整体人群未显示时辰效应，但亚组分析发现绝经前/围绝经期女性晨间给药组的12周FACT-ES评分显著优于夜间组(138.1 vs 124.1，p=0.018)。研究者推测这可能与年轻女性更敏感的昼夜节律调控有关，但需更大样本验证。

依从性与停药
12周时两组完全依从率(87% vs 89%)和52周维持率(79% vs 76%)相当，且分期越高依从性越强的趋势提示疾病严重程度可能比给药时间更影响用药行为。

患者时间偏好
基线时50%晨间组患者强烈偏好早晨用药，而夜间组仅10%倾向晚间。至52周时，这种偏好进一步极化(57% vs 14%)，说明实际体验会强化初始倾向。

讨论部分指出，该研究虽未证实整体人群的时辰效应，但其创新价值不容忽视：首先，快速入组速度(9个月完成)证实了患者和医生对chronotherapy研究的高度热情；其次，85%的交叉 adherence率证明了此类试验的可行性；更重要的是，绝经前亚组的阳性信号为后续研究指明了方向。与UNIRAD试验的回顾性数据相比，本研究首次提供了前瞻性随机证据，弥补了该领域的证据空白。

这项研究的重要启示在于：临床医生可放心让患者根据个人习惯选择ET服用时间，而无需严格限定晨昏。未来需开展更大规模试验，重点探索绝经前人群的时辰敏感性机制，并延伸至无病生存期(DFS)等硬终点评估。REaCT-CHRONO研究为乳腺癌精准时辰疗法的探索奠定了重要基石，其患者中心的设计理念和务实的研究方法，为改善长期治疗依从性提供了新思路。