跨疾病建模揭示2型糖尿病血液生物标志物对阿尔茨海默病的预测作用

推荐 为解决2型糖尿病（T2D）与阿尔茨海默病（AD）共病机制不明的问题，研究人员利用Translatable Components Regression（TransComp-R）模型，整合外周血转录组数据，识别出T2D中预测AD的生物标志物。研究发现，T2D相关基因表达特征可预测AD状态，并揭示了性别差异及潜在治疗药物，为早期干预提供了新思路。

　　

论文解读
2型糖尿病（T2D）是一种以慢性高血糖和胰岛素调节失常为特征的代谢性疾病，显著增加阿尔茨海默病（AD）的风险^1-3。AD是一种不可逆的神经退行性疾病，逐渐损害记忆和认知功能。研究表明，T2D患者早期发病与AD风险增加相关⁴。此外，T2D还与其他疾病如高血压⁷、神经炎症⁸、心脏病⁹、中风¹⁰和肾病¹¹相关，进一步复杂化了其对人体健康的影响及治疗药物的开发¹²。

为理解T2D与AD之间的关联机制，先前的研究探讨了T2D发病如何影响AD的进展¹²。多项研究发现，T2D和AD均存在胰岛素信号传导障碍^13,14。此外，T2D的代谢异常通过年龄因素进一步放大对AD的影响^15,16。系统性低度炎症在T2D中逐渐导致下游神经炎症和神经元细胞死亡，增加AD风险^17-19。研究表明，T2D状态下的大脑细胞（如神经元、星形胶质细胞和内皮细胞）基因表达水平发生变化²⁰。

血脑屏障（BBB）被认为是连接T2D和AD的潜在途径^21,22。BBB是由内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞组成的选择性半透膜，保护大脑免受有害物质侵害，并调节免疫细胞和营养物质进入大脑^23,24。临床研究发现，T2D和AD患者的BBB通透性增加²⁵，这与血管内皮生长因子（VEGF）的不规则产生有关^25,26。其他研究表明，脑部血管内皮细胞的粘附分子升高可能导致BBB破坏^25,27,28。因此，T2D状态下血液中循环的分子可能促进BBB破坏，并最终进入大脑，导致痴呆和认知功能障碍。

理解一种疾病如何影响另一种疾病的研究难点在于，同时研究多种健康状况的人类研究较少且困难²⁹。在慢性疾病如T2D和AD中，病理发生可能早于诊断数十年³⁰。为此，研究人员采用TransComp-R模型，将临床前动物疾病模型的观察结果转化为人类背景下的应用^34-39，以识别预测AD的T2D生物标志物。

研究人员假设T2D血液中的基因转录本可以预测并揭示AD的病理变化。通过计算建模，他们分析了公开的T2D和AD患者的外周血转录组数据，以确定T2D血液中的生物标志物是否能区分AD与认知正常的对照组。为识别针对T2D-AD轴的潜在治疗药物，研究人员进行了相关性分析，筛选出可能影响AD发展的候选药物。最后，他们评估了T2D-AD计算模型中的血液生物标志物是否能在脑组织转录组数据中区分AD和对照组样本。

研究发现，T2D的主要成分（PC）在T2D和AD数据中具有显著的预测能力。特别是T2D PC2在AD数据中表现出较高的解释方差。通过基因集富集分析（GSEA），研究人员发现T2D PC2基因负载与代谢、信号通路和细胞过程相关。T2D PC2在不同性别和疾病条件下均显示出显著的预测能力。

研究人员进一步筛选了与T2D PC2相关的药物，发现阿洛格列汀（alogliptin）和罗氟米拉斯特（roflumilast）等药物与健康状态相关的基因表达特征显著相关。此外，T2D PC2的基因负载在脑组织转录组数据中也显示出显著的预测能力，特别是在海马体、内嗅皮层、上额叶回和中央后回等脑区。单细胞RNA测序分析表明，红细胞在T2D PC2的基因表达特征中占据重要地位。

这项研究表明，T2D血液中的生物标志物可以预测AD的发生，并揭示了性别差异和潜在的治疗药物。这些发现为T2D和AD的共病机制提供了新的见解，并为早期干预和治疗提供了潜在的靶点。研究结果强调了跨疾病建模在识别共享生物学机制中的重要性，为未来的研究提供了新的方向。

研究方法
研究人员使用了TransComp-R模型，结合主成分分析（PCA）、最小绝对值收敛和选择算子（LASSO）回归以及广义线性模型（GLM）进行数据分析。基因集富集分析（GSEA）用于识别显著富集的生物通路。通过LINCS数据库进行药物筛选，并使用偏最小二乘判别分析（PLS-DA）验证脑组织中的生物标志物。单细胞RNA测序数据用于识别表达生物标志物的细胞类型。

研究结论
T2D血液中的生物标志物可以预测AD的发生，并揭示了性别差异和潜在的治疗药物。阿洛格列汀可能有助于预防T2D患者的AD发生。这项研究强调了跨疾病建模在识别共享生物学机制中的重要性，并为未来的研究提供了新的方向。