SRD5A3作为丙酸代谢相关标志物通过机器学习预测三阴性乳腺癌预后的机制研究

针对三阴性乳腺癌（TNBC）高复发转移风险的临床难题，福建医科大学附属第二医院团队通过机器学习构建了包含PLAU、IFNG等5个丙酸代谢相关基因的风险模型，发现SRD5A3可作为核心靶点调控肿瘤增殖迁移。该研究揭示了丙酸代谢重编程与肿瘤免疫微环境（TIME）的关联，为TNBC预后预测和免疫治疗策略提供了新思路，成果发表于《Scientific Reports》。

　　

乳腺癌作为女性最高发的恶性肿瘤，其亚型三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏治疗靶点导致预后极差。近年来代谢重编程研究揭示，丙酸代谢异常可通过影响SP1/EGR1开关促进肿瘤转移，但丙酸相关基因在TNBC中的作用机制尚不明确。福建医科大学附属第二医院Kelun Pan、Pengjun Qiu等研究者通过整合TCGA和GEO数据库，首次建立了5基因丙酸代谢风险模型，发现SRD5A3是调控TNBC恶性进展的关键靶点。

研究采用机器学习方法分析302个丙酸相关基因，通过LASSO回归筛选出PLAU、IFNG、GLDC、SRD5A3和SRD5A2构建预后模型。利用ESTIMATE算法评估免疫浸润特征，结合ssGSEA和TIDE预测免疫治疗响应，并通过体外实验验证SRD5A3的功能。队列数据来自TCGA（n=145）和GEO-GSE58812（n=105）的TNBC样本。

Identification of propionate-related prognostic DEGs
通过GeneCards筛选的302个基因中，112个在TNBC中差异表达（69上调/43下调），其中7个与预后显著相关。

Construction and validation of a propionate related gene prognostic model
LASSO回归建立的5基因风险模型（风险评分=0.1377×PLAU-0.1086×IFNG-0.2110×GLDC+0.3126×SRD5A3-0.1242×SRD5A2）将患者分为高低风险组，高风险组3年生存率显著降低（AUC=0.845）。多因素Cox证实该模型是独立预后因素（HR=5.784, p<0.001）。

GO and KEGG analysis
高风险组富集于脂肪酸代谢和糖酵解通路，低风险组显著激活T细胞共刺激（T cell co-stimulation）和MHC I类分子等免疫相关通路。

The relevance of ESTIMATE scores
低风险组免疫评分显著升高（p<0.05），且CD8⁺ T细胞、TILs等浸润增加，提示更好的免疫治疗潜力。

SRD5A3的功能验证
在SUM-159PT细胞中，siRNA沉默SRD5A3使增殖率下降40%（p<0.01），Transwell实验显示侵袭细胞数减少62%。临床样本分析显示SRD5A3高表达与淋巴结转移（N分期）正相关（p=0.011）。

该研究创新性地将丙酸代谢与TNBC免疫微环境相联系，证实SRD5A3通过调控肿瘤代谢重编程影响预后。发现的5基因特征可作为免疫治疗响应的预测工具，而SRD5A3抑制剂开发为TNBC靶向治疗提供了新方向。局限性在于缺乏前瞻性临床验证，且SRD5A3在不同TNBC亚型的异质性需进一步探索。