淀粉样蛋白β二聚体诱导星形胶质细胞快速局部钙信号异常：阿尔茨海默病早期机制新探

本研究针对阿尔茨海默病（AD）早期淀粉样蛋白β（Aβ）寡聚体如何通过星形胶质细胞钙信号（[Ca2+]i）异常导致神经退行性变的机制问题，利用双光子激发转盘共聚焦显微镜技术，首次揭示Aβ二聚体通过激活P2Y1受体和内质网钙释放通路，特异性增强星形胶质细胞快速微域（≤0.5s, ≤35μm2）钙活动频率，为AD早期干预提供新靶点。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为最常见的神经退行性疾病，其核心病理特征是脑内淀粉样蛋白β（Aβ）的异常沉积。尽管Aβ寡聚体的神经毒性已被广泛认知，但它在疾病早期如何通过星形胶质细胞这一"大脑管家"引发神经元损伤，仍是未解之谜。传统观点认为Aβ主要直接攻击神经元，但近年研究发现，星形胶质细胞的钙信号（[Ca²⁺]_i）异常可能导致过量的谷氨酸释放，最终造成突触损伤。然而，Aβ究竟如何影响星形胶质细胞中那些转瞬即逝（毫秒级）的局部钙信号？这个微观世界的扰动或许正是AD早期级联反应的关键起点。

来自日本生理学研究所和综合研究大学院大学的研究团队在《Scientific Reports》发表的研究，首次捕捉到Aβ二聚体对星形胶质细胞快速钙微域的精确调控。研究人员采用双光子激发转盘共聚焦显微镜（空间分辨率<400nm，100ms采样间隔）这一"分子高速摄像机"，结合机器学习算法AQuA，对原代培养的星形胶质细胞进行90秒动态监测。通过系统分析不同浓度Aβ二聚体（50nM-5μM）的干预效应，发现>500nM的Aβ二聚体可显著增加快速微域钙活动（≤0.5s, ≤35μm²）频率，且该效应通过P2Y1受体-内质网钙释放（IP3R-SERCA）通路实现。

【Aβ二聚体改变星形胶质细胞[Ca²⁺]_i时空模式】
研究团队首先建立了一套精细的钙信号分类体系：将持续时间≤0.5s、面积≤35μm²的瞬变定义为"快速微域"，这是以往低速成像技术难以捕捉的信号。令人惊讶的是，500nM Aβ二聚体处理使这类信号的频率提升2.3倍，且这种激活呈现"全或无"的阈值效应——低于200nM无显著影响，而5μM时甚至引发钙信号在细胞内的广泛扩散。

【P2Y1受体-内质网通路的关键作用】
机制研究发现，P2Y1受体拮抗剂MRS2179可阻断80%的Aβ诱导效应，而内质网钙泵抑制剂CPA（cyclopiazonic acid）则完全消除所有类型的钙活动。这提示Aβ二聚体并非直接激活细胞膜通道，而是通过间接途径（如促进ATP释放）激活P2Y1受体，进而触发内质网IP3受体介导的钙释放（IICR）。

这项研究的意义在于：首次揭示Aβ寡聚体可通过重塑星形胶质细胞钙信号的时空动力学参与AD病理进程。那些转瞬即逝的钙微域活动，可能是连接Aβ沉积与谷氨酸异常释放的"分子桥梁"。特别值得注意的是，研究中采用的Aβ二聚体正是AD患者脑内特异性损伤突触结构的寡聚体形式（Shankar et al., 2008），这为临床转化提供了更精准的靶点。未来研究需要进一步阐明：①Aβ如何精确调控P2Y1受体的激活；②这种钙信号异常是否确实导致谷氨酸的过度释放；③在体条件下星形胶质细胞足突（PAPs）中的快速钙活动是否同样受Aβ调控。该发现为开发针对神经胶质网络的AD早期干预策略开辟了新思路。