异鼠李素苷元通过PI3K/NF-κB信号通路抑制非小细胞肺癌的分子机制及实验验证

针对非小细胞肺癌(NSCLC)治疗瓶颈，广州中医药大学团队通过整合网络药理学、分子对接和细胞实验，首次揭示传统中药成分异鼠李素苷元(Isorhapontigenin)通过靶向PI3K/NF-κB信号通路抑制肿瘤增殖，为开发新型天然抗肺癌药物提供理论依据。

　　

肺癌作为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病例的85%-90%。尽管手术切除是早中期NSCLC的主要治疗手段，但超过81%的患者确诊时已进展至晚期，面临化疗耐药、靶向治疗副作用等临床困境。传统中药因其独特优势在肿瘤防治中日益受到关注，其中大黄中的活性成分异鼠李素苷元(Isorhapontigenin)已被报道在膀胱癌、前列腺癌等多种恶性肿瘤中具有抗癌活性，但其对NSCLC的作用机制尚属空白。

为解决这一科学问题，广州中医药大学附属第一医院王继勇团队联合多机构研究人员，通过整合网络药理学、生物信息学、分子对接和体外实验，系统揭示了Isorhapontigenin抗NSCLC的分子机制。该研究成果发表于《Scientific Reports》期刊。

研究采用四大关键技术：1) 网络药理学分析从SwissTarget等数据库获取104个药物靶点和6688个疾病靶点；2) STRING数据库构建蛋白互作网络(PPI)，筛选出55个核心靶点；3) Autodock Vina进行分子对接验证Isorhapontigenin与CCND1、CDK2等关键蛋白的结合能力；4) 体外CCK-8和RT-qPCR实验验证药物对PC9细胞增殖及PI3K/NF-κB通路基因的调控作用。

研究结果部分：
潜在靶点筛选与PPI网络构建
通过Venn分析获得79个Isorhapontigenin抗NSCLC的潜在靶点，PPI网络分析进一步锁定SRC、STAT3、PIK3CA等55个核心靶点，其中PI3K/AKT和NF-κB通路相关蛋白呈现高度网络连通性。

GO与KEGG富集分析
关键靶点显著富集于细胞增殖、氧化应激等生物过程，KEGG分析显示PI3K-AKT、细胞周期和NF-κB信号通路是主要作用途径，提示Isorhapontigenin可能通过调控这些通路抑制肿瘤生长。

分子对接验证
Isorhapontigenin与CCND1(-6.3 kJ/mol)、CDK2(-8.0 kJ/mol)、PIK3CA(-8.6 kJ/mol)和RELA(-7 kJ/mol)均表现出强结合力，其中与PIK3CA的结合能最低，预示其对PI3K信号通路的直接调控潜力。

体外实验验证
CCK-8检测显示Isorhapontigenin以浓度依赖性抑制PC9细胞增殖(IC₅₀=75.84 μM)。RT-qPCR证实该药物显著下调CCND1、CDK2、PIK3CA和RELA基因表达(P<0.01)，HPA数据库显示这些靶点在NSCLC组织中高表达，患者生存分析进一步验证其临床相关性。

结论与讨论：
该研究首次阐明Isorhapontigenin通过双重机制抑制NSCLC进展：一方面通过下调CCND1/CDK2阻滞细胞周期，另一方面通过抑制PI3K/NF-κB信号通路活化。分子对接与实验验证的一致性为"药物-靶点-通路"假说提供了坚实证据。值得注意的是，PIK3CA作为PI3K催化亚基，其异常激活与NSCLC化疗耐药密切相关，而RELA编码的NF-κBp65则是连接炎症与肿瘤的关键转录因子。

这项研究的创新性在于：1) 首次将Isorhapontigenin的抗癌研究拓展至NSCLC领域；2) 采用多组学整合策略揭示中药单体多靶点作用特征；3) 发现PI3K/NF-κB轴是该药物的重要作用通路。尽管存在临床样本量有限等局限性，但研究为开发基于天然产物的NSCLC治疗策略提供了新思路，特别是针对晚期患者和化疗耐药病例。未来研究可进一步探索Isorhapontigenin与其他抗癌药物的协同效应，以及其在动物模型中的体内药效学特征。