HMOX1介导的铁死亡在蓝光诱导视网膜色素上皮损伤中的关键作用及靶向治疗策略

蓝光辐射是视网膜损伤的高危因素，但其诱导视网膜色素上皮(RPE)细胞死亡的分子机制尚不明确。上海交通大学医学院附属第九人民医院团队通过高通量测序和生化实验，首次揭示HMOX1介导的铁死亡是蓝光损伤RPE的核心机制，证实Nrf2-SLC7A11-HMOX1信号轴的关键调控作用，并利用siRNA和锌原卟啉(ZnPP)成功实现细胞和动物层面的保护，为蓝光相关视网膜病变提供了新治疗靶点。

　　

在数字化时代，人们每天暴露于LED灯、电子屏幕等蓝光光源的时间大幅增加。蓝光作为可见光谱中能量最高的波段（400-500 nm），已被多项研究证实会导致视网膜色素上皮（RPE）细胞损伤，进而引发年龄相关性黄斑变性（AMD）等不可逆视力损伤疾病。尽管已知炎症、氧化应激、凋亡等机制参与其中，但仍有部分病理过程无法解释。上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科团队在《Scientific Reports》发表的研究，首次揭示了铁死亡（ferroptosis）这一新型细胞死亡方式在蓝光诱导RPE损伤中的核心作用。

研究团队采用1500 lx强度、421 nm波长的蓝光照射ARPE-19细胞（人类RPE细胞系），通过RNA测序发现铁死亡相关通路是差异表达基因最显著富集的通路。实验证实蓝光照射会导致细胞活力下降、铁死亡标志物GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）下调及ACSL4（酰基辅酶A合成酶长链家族成员4）上调，同时伴随亚铁离子（Fe²⁺）、活性氧（ROS）和脂质过氧化物（LOS）的积累。这些现象可被铁死亡抑制剂DFO逆转。

关键发现是血红素加氧酶1（HMOX1）的显著上调。机制研究表明，Nrf2（而非NF-κB或AP-1）通过激活SLC7A11（溶质载体家族7成员11）调控HMOX1表达。通过siRNA敲低HMOX1或使用特异性抑制剂ZnPP处理，能有效减少亚铁离子堆积和氧化应激，保护细胞存活。在动物实验中，每周腹腔注射50 mg/kg ZnPP的小鼠，其视网膜外核层（ONL）细胞排列紊乱、RPE65表达下降等病理改变显著改善，视网膜电图（ERG）显示a波和b波振幅恢复，证实视觉功能得到保护。

该研究创新性地建立了蓝光-RPE损伤的铁死亡机制模型，提出Nrf2-SLC7A11-HMOX1信号轴的级联调控作用。临床转化方面，ZnPP作为已获批临床使用的HMOX1抑制剂（如治疗新生儿黄疸），其视网膜保护作用的发现为AMD等光损伤相关眼病提供了直接的可转化方案。未来研究可进一步探索不同波段蓝光的特异性损伤阈值，以及HMOX1调控的双向性（低浓度保护vs高浓度损伤）在治疗中的应用平衡。

主要技术方法包括：1）建立1500 lx蓝光照射的ARPE-19细胞模型；2）RNA测序和KEGG通路分析；3）活/死细胞染色、CCK-8检测细胞活力；4）FerroOrange亚铁离子探针和CM-H2DCFDA/C11-BODIPY氧化应激检测；5）Western blot分析GPX4、ACSL4等蛋白表达；6）C57BL/6J小鼠蓝光损伤模型及ZnPP腹腔注射干预；7）视网膜组织H&E染色和RPE65免疫荧光；8）全视野ERG评估视觉功能。

研究结果部分：
铁死亡在蓝光诱导的ARPE-19细胞损伤中起重要作用
通过比较蓝光与铁死亡诱导剂erastin的作用，发现两者均导致细胞存活率下降至约40%，且DFO预处理可使存活率恢复至80%。RNA测序显示铁死亡通路评分显著高于坏死、凋亡等其他死亡途径。

亚铁离子催化氧化反应参与蓝光诱导的铁死亡
FerroOrange染色显示蓝光组细胞内Fe²⁺水平升高3.2倍，ROS和LOS分别增加2.8倍和2.5倍，这些变化均被DFO抑制。

HMOX1上调促进ARPE-19细胞铁死亡
RNA测序火山图显示HMOX1是上调最显著的基因（log2FC=4.1），Western blot验证其蛋白表达增加3.7倍。Nrf2蛋白水平同步升高2.9倍，提示Nrf2-SLC7A11-HMOX1调控层级的存在。

抑制HMOX1表达可体外保护RPE细胞
si-HMOX1转染使细胞存活率从41%提升至78%，Fe²⁺和ROS水平降低60%以上。ZnPP处理同样逆转了蓝光导致的ZO-1（紧密连接蛋白）表达紊乱。

抑制HMOX1可预防体内视网膜损伤
ZnPP处理使小鼠ONL细胞数量恢复至正常的85%，ERG b波振幅从152μV提升至289μV， photoreceptor标志物Arrestin荧光强度增加2.1倍。

结论与讨论：
该研究首次阐明HMOX1介导的铁死亡是蓝光损伤RPE的核心机制。临床意义在于：1）为电子设备蓝光危害提供分子层面解释；2）揭示HMOX1的双向调控特性，其抑制剂ZnPP的视网膜保护作用具有直接转化价值；3）建立的Nrf2-SLC7A11-HMOX1轴为AMD等光损伤疾病提供新干预靶点。未来需探索不同人群（如AMD易感基因携带者）的蓝光敏感性差异，以及ZnPP给药途径的优化（如玻璃体内注射）。研究也存在一定局限，如未检测其他HMOX异构体的补偿效应，且动物模型未能完全模拟人类长期低剂量蓝光暴露场景。