血管生成素与tRNA片段水平变化与重症哮喘的关联研究及其病理机制探索

哮喘作为一种复杂的炎症性疾病，其重症表型的分子机制尚不明确。Rosario国立大学等机构的研究团队通过分析痰液和血液样本，发现血管生成素(ANG)在重症哮喘患者循环白细胞中显著上调，而tRNA来源片段(5'-tRH Glu/Gly)在胞外区室呈现组织特异性表达模式。该研究揭示了ANG/tRHs轴在应激响应和糖皮质激素抵抗中的调控作用，为哮喘分型提供了新型生物标志物。

　　

哮喘是全球范围内影响约3亿人的慢性炎症性疾病，其重症患者占5-10%却消耗大量医疗资源。当前临床面临两大困境：传统生物标志物如血液嗜酸性粒细胞和IgE对重症分型缺乏特异性；约30%患者出现糖皮质激素(GC)治疗抵抗。近年研究发现，血管生成素(ANG)及其切割产生的tRNA片段(tRFs)在细胞应激响应中起关键作用，但它们在哮喘病理中的作用仍是未解之谜。

Rosario国立大学联合比利时根特大学医院的研究团队，通过多中心队列研究和体外实验，首次系统评估了ANG和tRHs在哮喘中的表达特征。研究纳入40名受试者（13名健康对照，14名轻中度哮喘和13名重症哮喘），采集痰液和血液样本进行分子分析。关键技术包括：基于人类生物流体RNA图谱的生物信息学筛选、茎环RT-qPCR定量tRHs、THP-1巨噬细胞柴油颗粒(DEP)增强的过敏原刺激模型，以及小鼠气道炎症模型的免疫组化验证。

结果部分揭示重要发现：
系统性生物标志物局限性
痰液嗜酸性粒细胞比例是唯一能区分轻中度与重症哮喘的指标，血液嗜酸性粒细胞与痰液数据无相关性，证实现有标志物的诊断局限性。

ANG/tRHs表达特征
循环白细胞中ANG mRNA在重症患者升高2.3倍，且与痰液嗜酸细胞浸润正相关。Western blot显示ANG蛋白主要存在于胞外。5'-tRH Gly（tRF-30-PNR8YP9LON4V）在重症患者痰液上清中显著升高，而5'-tRH Glu（tRF-32-87R8WP9N1EWJM）在血浆普遍下调，提示组织特异性分泌机制。

体外模型验证
DEP处理的THP-1巨噬细胞中，ANG表达上调3倍，胞外tRHs水平增加，与患者数据高度一致。短时间(4-12小时)处理即能诱导tRHs释放，证实环境污染物对tRNA切割的快速影响。

肾上腺轴关联分析
重症患者血浆皮质醇降低40%，肺组织糖皮质激素受体(GR)表达与tRHs水平呈负相关(R=-0.62)，提示ANG/tRHs轴可能通过调控GR敏感性参与GC抵抗。小鼠模型显示DEP暴露导致肺GR表达下调，与人类数据相互印证。

讨论与意义
该研究首次建立ANG/tRHs与哮喘严重程度的关联图谱，提出三重创新观点：1）痰液5'-tRH Gly可能成为重症哮喘的无创诊断标志物；2）胞外tRHs的组织特异性分布暗示其作为"分子信号"的跨组织通讯功能；3）环境污染物通过ANG激活加剧气道炎症的分子机制。

研究局限性在于样本量较小，且tRHs的具体作用机制仍需深入解析。但这项发表于《Scientific Reports》的工作为理解哮喘异质性提供了新视角，未来或可开发基于tRHs的液体活检技术，实现哮喘精准分型。特别值得注意的是，ANG介导的tRNA切割可能成为逆转GC抵抗的新靶点，为开发联合疗法奠定理论基础。