编辑推荐：
为探究早产对糖尿病肾病（DKD）进展的影响，研究人员以 CD-1 小鼠为模型，用链脲佐菌素（STZ）诱导高血糖，发现早产糖尿病小鼠 podocyte 密度降低、近端小管比例减少等，提示早产或为 DKD 上游风险因素。
糖尿病作为全球重大健康问题，其引发的糖尿病肾病（DKD）更是成人慢性肾病（CKD）的主要病因。随着糖尿病发病率攀升，探寻 DKD 的上游风险因素以实现早期干预至关重要。已知不良母体环境与成年肾脏疾病相关，早产作为一种特殊的不良母体环境，虽被国际指南列为 CKD 风险因素，且与多种肾脏疾病不良预后相关，还可能增加糖尿病风险，但早产是否会增加 DKD 的发生或进展易感性，此前临床和临床前研究均未涉足。在此背景下，弗吉尼亚大学等机构的研究人员开展了相关研究，旨在明确早产对高血糖暴露后肾脏健康的影响，该研究成果发表在《Scientific Reports》。
研究人员选用 CD-1 小鼠，构建了早产模型（19 天胎龄剖宫产）和足月模型（20 天胎龄阴道分娩）。在小鼠 6 周龄时，通过腹腔注射链脲佐菌素（STZ）诱导高血糖，将小鼠分为足月非糖尿病（T-ND）、早产非糖尿病（PT-ND）、足月糖尿病（T-D）、早产糖尿病（PT-D）四组。在 18 周龄时，运用组织学、分子生物学、影像学等技术，对小鼠肾脏的结构、基因表达及细胞间通讯等进行分析。主要关键技术方法包括：利用阳离子铁蛋白增强 MRI（CFE-MRI）评估肾小球数量和表观大小；通过单细胞 RNA 测序（scRNA-Seq）分析细胞转录组；运用免疫组织化学技术检测足细胞密度、肾素表达等；借助肾小球滤过率（GFR）检测、尿白蛋白肌酐比（ACR）测定等评估肾脏功能。
结构改变：早产与高血糖双重打击下的肾脏损伤
通过组织学分析发现，与足月非糖尿病小鼠相比，早产糖尿病小鼠的足细胞密度显著降低，近端小管比例减少，无小管肾小球（ATGs）数量增多。而与足月糖尿病小鼠相比，早产糖尿病小鼠的足细胞密度同样更低，肾素表达减少。尽管各组间肾小球数量、肾脏体积和皮质体积无显著差异，但早产糖尿病小鼠的肾小球大小变异较大，且部分糖尿病小鼠出现输尿管扩张，符合渗透性利尿表现。这些结构改变表明，早产会使肾脏在高血糖 “二次打击” 下更易出现肾小球和肾小管损伤。
转录变化：基因表达与信号通路的异常
bulk RNA 测序和单细胞 RNA 测序显示，早产糖尿病小鼠与足月糖尿病小鼠存在显著的基因表达差异。早产糖尿病小鼠中，内皮细胞相关的血管生成迁移通路基因表达增加，足细胞中的肌动蛋白粘附通路基因表达也增加。同时，肾素（Ren1）表达降低，免疫组化证实早产糖尿病小鼠肾素阳性肾小球数量少于足月糖尿病小鼠。基因本体（GO）富集分析显示，早产糖尿病小鼠内皮细胞中与血管内皮细胞迁移负调控相关的基因上调，足细胞中与肌动蛋白细胞骨架调节相关的基因上调，提示早产可能通过影响这些信号通路导致肾脏损伤。
细胞间通讯：内皮细胞与足细胞互作减弱
利用 CellChat 分析细胞间通讯发现，与足月糖尿病小鼠相比，早产糖尿病小鼠内皮细胞与足细胞之间的相互作用强度明显减弱，在胶原蛋白、层粘连蛋白等信号通路中，传出和传入信号模式均减少。这表明早产会破坏内皮细胞与足细胞之间的串扰，可能是导致肾脏损伤易感性增加的重要机制之一。
研究结论与意义
本研究首次探讨了早产对高血糖暴露后肾脏结构和功能的长期影响，发现早产会增加肾脏对高血糖损伤的易感性，其机制与足细胞密度降低、近端小管结构改变、基因表达异常及内皮细胞 - 足细胞互作减弱有关。研究结果为理解 DKD 的发病机制提供了新视角，提示早产是 DKD 的一个上游风险因素。随着早产儿存活率的提高，临床上需要更加关注早产人群糖尿病患者的肾脏健康，在糖尿病肾病的风险分层和早期干预中应考虑早产因素，这对于制定针对性的预防和治疗策略具有重要意义。
