综述：揭示环境暴露与睾丸损伤之间的关联：自噬和氧化应激失衡的启示

这篇综述系统阐述了环境污染物（如重金属、空气颗粒物PM2.5、工业化学品BPA/DEHP及农药）通过氧化应激（ROS）和自噬（如mTOR/AMPK通路）导致睾丸损伤的机制，重点探讨了血睾屏障（BTB）破坏、激素紊乱及精子发生异常等关键病理过程，并提出了抗氧化剂和自噬调节剂的干预策略。

　　

引言

男性生殖健康正面临环境暴露的严峻挑战。近年研究证实，重金属、空气污染物、合成化学品及农药等环境因素可通过氧化应激与自噬失衡引发睾丸损伤，表现为血睾屏障（BTB）完整性破坏、激素水平异常及精子发生障碍。本文聚焦环境暴露如何通过ROS-mTOR-自噬轴扰乱睾丸稳态，为临床干预提供新靶点。

金属毒性

镉（Cd）：通过上调LC3-II、p62和Beclin-1等自噬标志物，激活ROS-mTOR通路，导致睾丸支持细胞（Sertoli cells）过度自噬和凋亡。研究发现，0.8 mg/kg CdCl₂暴露5周可显著降低精子质量。

砷（As）：抑制SIRT1/PGC-1α通路，诱导线粒体分裂异常和Nrf2抗氧化系统失调，最终引发睾丸细胞自噬性死亡。

六价铬（Cr⁶⁺）：通过抑制线粒体融合蛋白Mfn2，导致ROS蓄积和HO-1表达下降，加剧睾丸生精上皮凋亡。

空气污染物

PM_2.5：9 mg/kg剂量暴露7周后，通过PI3K/AKT通路激活Nrf2防御系统，但持续暴露会引发自噬体堆积和精子形态异常。

尼古丁：破坏线粒体动力学平衡，抑制自噬体-溶酶体融合，表现为LC3-II/LC3-I比值升高和p62积累。

合成化学品

纳米塑料：通过抑制mTORC1信号，过度激活LC3-II介导的自噬流，同时降低Nrf2核转位能力，加剧睾丸氧化损伤。

双酚A（BPA）：20 mg/kg剂量干预30天可阻断自噬降解，导致内质网（ER）肿胀和线粒体空泡化，伴随GPX5和SOD活性下降。

全氟化合物（PFOS/PFOA）：通过PI3K/AKT/mTOR通路抑制自噬体形成，并降低血睾屏障关键蛋白（如Occludin和Claudin-11）的表达。

农药

拟除虫菊酯类：通过AMPK/mTOR/p70S6K信号触发睾丸支持细胞过度自噬，伴随线粒体膜电位下降。

除草剂氟乐灵：上调Parkin依赖性线粒体自噬（mitophagy），导致睾酮合成酶活性抑制。

干预策略

抗氧化防御：维生素E通过直接清除ROS缓解甲醛诱导的睾丸萎缩；槲皮素通过Nrf2/HO-1通路减轻镉毒性。

自噬调节：白藜芦醇通过AMPK/mTOR通路恢复尼古丁暴露后的自噬流；纳米硒（Nano-Se）可逆转镉诱导的LC3-II异常表达。

结论

环境暴露通过ROS-自噬-凋亡级联反应破坏睾丸稳态，其中p62-Nrf2反馈环路和线粒体质量控制是关键调控节点。未来研究需聚焦特异性通路抑制剂开发，为男性不育治疗提供精准策略。