TGR5激活通过增强瘦素-STAT3信号传导降低食物摄入

推荐 为解决肥胖症中瘦素抵抗导致的体重管理难题，研究人员开展了关于Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）在孤束核（NTS）中作用的主题研究。通过激活TGR5，研究发现其能够增强瘦素-信号转导与转录激活因子3（STAT3）信号传导，从而有效降低食物摄入。这一发现为开发新型抗肥胖药物提供了重要的理论基础和研究方向。

　　

论文解读
在当今社会，肥胖已成为全球范围内的重大健康问题，其核心机制之一是瘦素抵抗。瘦素是一种由脂肪组织分泌的激素，通过与下丘脑中的瘦素受体结合，调节能量平衡和食物摄入。然而，在肥胖状态下，瘦素的作用受到抑制，导致瘦素抵抗，进而加剧体重增加。为了解决这一问题，研究人员需要探索新的靶点和机制，以恢复瘦素的功能，从而有效控制体重。

来自加拿大多伦多大学的研究人员开展了这项研究，旨在探讨TGR5在孤束核（NTS）中的作用及其对食物摄入和瘦素信号传导的影响。研究发现，激活TGR5能够增强瘦素-STAT3信号传导，从而降低食物摄入，并改善瘦素抵抗。这一发现为开发新型抗肥胖药物提供了重要的理论基础和研究方向。

为了开展这项研究，研究人员使用了多种关键技术方法。首先，他们通过定量PCR和荧光原位杂交（FISH）技术检测了TGR5和瘦素受体（LepRb）在NTS和AP中的表达水平。其次，他们通过脑内注射技术将TGR5激动剂CCDC和瘦素直接注入NTS、AP和MBH，观察其对食物摄入和信号传导的影响。此外，研究人员还使用了免疫荧光染色和蛋白质印迹分析技术，检测了STAT3的激活情况和相关蛋白的表达水平。

研究结果表明，TGR5在NTS中的表达高于AP，并且在HF饮食诱导的肥胖大鼠中，NTS中的TGR5表达增加，而AP中的TGR5表达减少。通过向NTS中注射TGR5激动剂CCDC，研究人员发现其能够显著降低HF大鼠的食物摄入量，并且这种效果与瘦素-STAT3信号传导的增强密切相关。此外，CCDC还能够逆转HF诱导的瘦素抵抗，增强STAT3的激活，从而进一步降低食物摄入。

在进一步的实验中，研究人员发现，HF饮食会抑制内源性TGR5配体脱氧胆酸（DCA）在血浆和NTS中的水平，而直接向NTS中注射DCA也能够激活TGR5，降低食物摄入，并增强瘦素-STAT3信号传导。这些发现表明，TGR5在NTS中的激活不仅可以通过外源性激动剂实现，还可以通过内源性配体的调节来实现。

研究结论指出，TGR5在NTS中的激活能够通过增强瘦素-STAT3信号传导，有效降低食物摄入并改善瘦素抵抗。这一发现为开发新型抗肥胖药物提供了重要的理论基础和研究方向。研究人员建议，未来的研究应进一步探索TGR5在其他脑区的作用，以及其在不同性别和年龄群体中的差异性影响。

此外，研究人员还指出，TGR5的激活可能通过减少炎症反应来改善瘦素信号传导。HF饮食会导致微胶质细胞的炎症反应增加，从而抑制瘦素信号传导。通过激活TGR5，研究人员发现其能够减少微胶质细胞中的炎症因子表达，如白细胞介素6（IL6）和肿瘤坏死因子α（TNFα），从而改善瘦素信号传导。

总之，这项研究揭示了TGR5在NTS中的重要作用，并为开发新型抗肥胖药物提供了新的思路。通过增强瘦素-STAT3信号传导，TGR5的激活能够有效降低食物摄入并改善瘦素抵抗，从而为肥胖症的治疗提供了新的可能性。研究人员希望未来的研究能够进一步验证这些发现，并将其应用于临床实践中，以帮助更多肥胖患者实现体重管理的目标。