基质辅助激光解吸电离成像质谱技术揭示STAT3突变型与普通特应性皮炎患者皮肤脂质代谢差异及治疗靶点

推荐 为解决特应性皮炎（AD）患者皮肤脂质代谢异常及屏障功能缺陷问题，美国国立卫生研究院（NIH）研究人员利用基质辅助激光解吸电离成像质谱（MALDI IMS）技术，对比健康人、普通AD患者及STAT3突变型AD患者的皮肤活检样本。研究发现，AD患者存在磷脂酰胆碱和鞘糖脂代谢缺陷，而STAT3突变型患者呈现硫胺素和磷脂酰肌醇代谢紊乱。该研究为靶向脂质代谢途径治疗AD提供了新思路，成果发表于《iScience》。

　　

研究背景与意义
特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）是一种常见的慢性炎症性皮肤病，其特征为皮肤屏障功能障碍和反复发作的湿疹样病变。研究表明，脂质代谢异常在AD的发病机制中扮演关键角色，尤其是磷脂酰胆碱（Phosphatidylcholine, PC）、鞘糖脂（Glycosphingolipids, GSLs）和唾液酸（Sialic Acid）等脂质分子在皮肤屏障修复中发挥重要作用^1-4。然而，目前对AD患者脂质代谢的具体变化及其与疾病严重程度的关系仍缺乏深入理解。此外，携带信号转导与转录激活因子3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3, STAT3）突变的AD患者表现出独特的临床表型，其脂质代谢特征尚未明确。为解决这些问题，美国国立卫生研究院（NIH）的研究人员开展了系统研究，旨在揭示不同类型AD患者的脂质代谢特征，并探索潜在的治疗靶点。

研究方法
本研究采用了基质辅助激光解吸电离成像质谱（MALDI IMS）技术，结合角质形成细胞（Keratinocytes）伤口愈合模型，对健康志愿者、普通AD患者及STAT3突变型AD患者的皮肤活检样本进行分析。MALDI IMS技术能够在组织切片上直接检测脂质分子的空间分布，提供高分辨率的代谢图谱。研究样本包括51份来自健康志愿者和AD患者的皮肤活检组织，其中AD患者进一步分为STAT3突变型和非突变型两组。

研究结果
成像质谱揭示角质形成细胞伤口愈合模型中的关键代谢通路
研究人员首先在HaCaT角质形成细胞模型中验证了MALDI IMS技术的有效性。结果显示，在细胞划痕损伤后，甘油磷脂（Glycerophospholipids）、糖鞘脂（Glycosphingolipids）和唾液酸代谢显著增强。特别是唾液酸的补充显著促进了细胞增殖和表皮修复，表明其在伤口愈合中的重要作用。

健康人与AD患者的脂质代谢差异
通过对健康志愿者和AD患者的皮肤活检样本进行分析，研究发现AD患者存在显著的脂质代谢缺陷。具体而言，AD患者的溶血磷脂酰胆碱（LysoPC）水平显著低于健康对照组，而某些鞘磷脂（Sphingomyelin, SM）如SM 38:01和SM 42:01的水平显著升高。此外，AD患者的甘油磷脂代谢也受到干扰，表现为磷脂酰乙醇胺（Phosphatidylethanolamine, PE）水平的改变。

STAT3突变型AD患者的独特代谢特征
与普通AD患者相比，STAT3突变型AD患者表现出不同的脂质代谢特征。尽管两者的表型相似，但STAT3突变型患者的硫胺素（Thiamine）和磷脂酰肌醇（Phosphatidylinositol, PI）代谢途径显著异常。这提示STAT3突变可能通过影响特定代谢通路加重皮肤屏障功能障碍。

研究结论与意义
本研究利用MALDI IMS技术系统分析了健康志愿者、普通AD患者及STAT3突变型AD患者的皮肤脂质代谢特征，揭示了不同类型AD患者在脂质代谢上的显著差异。研究发现，AD患者普遍存在磷脂酰胆碱和鞘糖脂代谢缺陷，而STAT3突变型患者则表现出硫胺素和磷脂酰肌醇代谢紊乱。这些发现不仅加深了对AD病理机制的理解，还为开发针对特定脂质通路的新型治疗策略提供了重要依据。例如，补充唾液酸或溶血磷脂酰胆碱可能有助于改善AD患者的皮肤屏障功能。此外，STAT3突变型AD患者的独特代谢特征提示了个性化治疗的可能性。未来研究应进一步验证这些代谢通路的临床相关性，并探索其在AD治疗中的应用潜力。

研究亮点
本研究首次利用MALDI IMS技术对STAT3突变型AD患者的皮肤脂质代谢进行了系统分析，揭示了其独特的代谢特征。研究结果不仅为AD的病理机制提供了新见解，还为靶向脂质代谢的治疗策略开发奠定了基础。此外，研究中建立的脂质代谢图谱为未来AD的精准医学研究提供了宝贵资源。

参考文献

1. Guo, S., & Dipietro, L.A. (2010). Factors affecting wound healing. J. Dent. Res. 89, 219-229.
2. Okonkwo, U.A., & DiPetro, L.A. (2017). Diabetes and Wound Angiogenesis. Int. J. Mol. Sci. 18, 1419.
3. Stechmiller, J.K. (2010). Understanding the role of nutrition and wound healing. Nutr. Clin. Pract. 25, 61-68.
4. Berdyshev, E., et al. (2023). Stratum corneum lipid and cytokine biomarkers at age 2 months predict the future onset of atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 151, 1307-1316.