综述：电压门控钠通道异常在神经系统疾病发展中的作用

这篇综述深入探讨了电压门控钠通道（VGSCs）功能异常与神经系统疾病的关联，涵盖从癫痫、遗传性偏瘫型偏头痛到阿尔茨海默病等复杂疾病的机制。作者系统分析了功能获得性（如神经元过度兴奋）和功能缺失性突变（如神经元活动减退）的病理影响，并强调了靶向VGSCs的个体化治疗策略在神经退行性疾病中的潜在价值。

　　

Abstract

钠通道是神经系统电活动的基础元件。本综述揭示，VGSCs的特定突变通过改变神经元兴奋性导致两类截然不同的病理表型：功能获得性突变（如SCN1A基因）引发癫痫和肌强直，而功能缺失性突变（如SCN5A）则与心律失常及运动/认知障碍相关。值得注意的是，VGSCs的异常调控还被发现与阿尔茨海默病的β-淀粉样蛋白毒性存在分子交叉对话。

通道病的疾病谱系

经典通道病如先天性副肌强直（paramyotonia congenita）由SCN4A突变导致，表现为冷诱导的肌强直。新近研究则发现Nav1.1亚型在家族性偏头痛发作时出现皮层扩散性抑制（CSD）异常。更引人注目的是，阿尔茨海默病患者脑组织中Nav1.6亚型的磷酸化修饰显著增加，提示VGSCs可能成为神经退行性变的生物标志物。

治疗策略展望

现有抗癫痫药物如拉莫三嗪通过稳定VGSCs慢失活状态发挥作用。基因治疗方面，反义寡核苷酸（ASO）技术在SCN2A脑病模型中小鼠中成功纠正了异常钠电流。针对帕金森病中出现的Nav1.3亚型表达上调，研究人员正在开发亚型特异性抑制剂以减轻多巴胺能神经元的超兴奋性损伤。

结构与功能关联

冷冻电镜研究显示，VGSCs的电压感应域（VSD）在激活时会产生15?的构象位移。疾病相关突变多集中于快速失活门（IFM基序）或选择性过滤器（DEKA环），这些发现为基于结构的药物设计提供了精确靶点。

未来挑战

尽管取得进展，VGSCs在突触可塑性中的非经典功能仍待阐明。单细胞测序技术揭示神经元亚群间存在显著的VGSCs亚型表达异质性，这可能是个体化治疗需要克服的关键障碍。