综述：脐带基质（沃顿胶）间充质干细胞在下一代心肌修复与再生中的作用机制及临床前证据

这篇综述聚焦脐带沃顿胶间充质干细胞（WJMSCs）在心肌修复中的突破性潜力，系统阐述了其低免疫原性、抗炎（如抑制GVHD）、促血管生成及抗纤维化特性，以及作为标准化"现成"先进治疗药物（ATMP）的产业化优势，为慢性缺血性心力衰竭（CIHF）和急性心梗（AMI）提供了全新治疗策略。

　　

Abstract

慢性缺血性心力衰竭（CIHF）因心肌细胞不可逆损伤成为重大公共卫生挑战。尽管过去数十年在药物和器械治疗领域投入巨大，但长期预后改善有限。研究者们正积极探索能够阻断急性损伤向慢性病变转化、抑制心肌重构并提升收缩功能的创新疗法，其中基于细胞的治疗策略成为焦点。

沃顿胶间充质干细胞的生物学特性

人类脐带沃顿胶作为间充质干细胞（WJMSCs）的天然储备库，具有三大核心优势：

1. 安全性：基因组稳定性高且无致瘤性，区别于胚胎干细胞（ESCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）；
2. 功能性：通过分泌IL-10、HGF等细胞因子，形成独特的"细胞因子风暴"调控网络，兼具抗炎（降低TNF-α）、抗凋亡（抑制caspase-3）和促血管（上调VEGF₁₆₅）三重作用；
3. 产业化潜力：可扩增至10¹⁵代次仍保持分化能力，符合ATMP的标准化生产要求。

心肌修复机制解析

在猪心肌梗死模型中，WJMSCs通过以下通路发挥作用：

• 线粒体转移：通过隧道纳米管（TNTs）向受损心肌递送功能性线粒体；
• 外泌体调控：携带miR-21-5p抑制PTEN/Akt通路，减少心肌细胞凋亡；
• ECM重塑：下调MMP-9表达，阻断胶原沉积，改善心室僵硬度。

临床前研究里程碑

大鼠CIHF模型显示，静脉注射WJMSCs（2×10⁶ cells/kg）可使：

• 射血分数（EF）提升18.7±2.3%（p<0.01）；
• 梗死面积缩小32%；
• 心肌毛细血管密度增加2.1倍。
  值得注意的是，其疗效显著优于骨髓MSCs（BM-MSCs），且无需免疫抑制治疗。

转化医学挑战

尽管前景广阔，WJMSCs仍面临：

1. 递送技术瓶颈：现有心内膜注射导致细胞滞留率<15%；
2. 剂量效应争议：非线性疗效关系，高剂量可能诱发微栓塞；
3. 监管框架缺失：ATMP的GMP生产标准尚待完善。

当前，全球已有7项WJMSCs治疗CIHF的临床试验注册（截至2023年），其中中国的多中心II期研究（NCT04897854）采用冻干制剂技术，有望解决细胞保存难题。随着3D生物打印技术的引入，未来或可实现"心肌补片"的精准植入，开启再生医学新纪元。