他汀类药物使用与骨密度的横断面及纵向关联研究：基于曼尼托巴骨密度注册数据的分析

本研究针对他汀类药物（statins）是否具有改善骨密度（BMD）的争议问题，通过曼尼托巴骨密度注册项目对22,393名40岁以上人群进行横断面和纵向分析。研究人员利用双能X线吸收测定法（DXA）和药房记录数据，发现即使长期高依从性使用他汀类药物，对初始髋部BMD或年度BMD变化均未产生临床意义的改善。该研究为临床决策提供了重要证据，否定了他汀类药物的骨骼保护假说。

　　

骨质疏松症已成为全球公共卫生挑战，每3秒就发生一例骨质疏松性骨折。在寻找防治策略的过程中，他汀类药物（statins）因其与双膦酸盐类药物共享的甲羟戊酸代谢通路作用机制，被寄予厚望。早期动物实验显示他汀能通过TGF-β-Smad3通路促进骨形成，但人类研究结果却充满矛盾——有的显示骨折风险降低，有的则完全无效。这种"希望与失望并存"的局面，亟需大规模临床数据来厘清真相。

加拿大曼尼托巴大学William D. Leslie教授团队利用省级骨密度注册项目优势，开展了一项迄今最大规模的研究。他们纳入1999-2018年间22,393名接受两次髋部DXA检测的40岁以上居民，通过药房记录客观评估他汀使用情况（以药物持有比MPR量化），并创新性地设立0.1 T-score（相当于髋部BMD 0.013 g/cm²）和0.1%/年的最小临床意义阈值。研究同时考察了横断面（初始BMD）和纵向（BMD年变化率）数据，并设置抗骨质疏松药物作为阳性对照。

关键技术方法包括：1）基于人群的曼尼托巴骨密度注册队列；2）双能X线吸收测定法（DXA）精确测量髋部BMD；3）省级药房数据库获取他汀使用数据；4）多变量回归模型调整年龄、性别、BMI等混杂因素；5）药物依从性分级（MPR 0.01-1.00）。

【Statin Exposure versus Initial Total Hip BMD】
在未调整模型中，高依从性他汀使用者髋部BMD比非使用者高0.032 g/cm²（95%CI 0.027-0.038）。但经全面调整后，差异缩小至0.012 g/cm²（95%CI 0.007-0.017），未达预设的临床意义阈值。更重要的是，他汀使用者中未发现剂量反应趋势（p-trend=0.088）。

【Statin Exposure versus Total Hip BMD Change】
平均随访4.5年期间，未使用组BMD年下降0.30%。尽管最小依从组显示额外0.14%/年的骨丢失（p=0.016），但高依从组与非使用者无显著差异（-0.27% vs -0.30%）。抗骨质疏松药物则呈现鲜明对比——高依从组BMD年增长1.51%（95%CI 1.46-1.56）。

【Supplementary Analyses】
糖尿病分层分析发现交互作用微弱（p=0.048），不同年龄、性别亚组均未显示一致获益。股骨颈和腰椎BMD结果与髋部一致。扩大样本至仅需首次DXA的队列后，结论依然稳健。

这项研究以"阴性结果"给出了明确答案：即使长期（平均5.1年）高依从性使用，他汀类药物对BMD的影响远小于最小临床意义阈值。这一结论通过三个维度得到强化：1）抗骨质疏松药物在同一队列显示预期效果；2）20,000+样本量提供足够统计效能；3）药房记录较自我报告更可靠。研究同时揭示了观察性研究中的"健康使用者偏倚"——未调整前看似有益的效果，经混杂因素校正后消失殆尽。

该成果对临床实践具有重要指导价值：首先，否定了将他汀作为骨质疏松预防策略的设想；其次，强调骨健康管理仍需依赖循证抗骨质疏松药物；最后，展示了大型注册研究解决临床争议的独特优势。正如作者所言："当一种理论上可行的干预措施，在最理想使用条件下仍无临床意义的效果时，是时候将研究资源转向更有希望的领域了。"这项发表在《Journal of Bone and Mineral Research》的研究，为长达二十年的学术争论画上了阶段性句号。