ANGPTL3完全缺失对甘油三酯富集脂蛋白动力学的终身影响：揭示肝脏分泌与血浆清除的双重调控机制

本研究通过罕见ANGPTL3双等位基因功能缺失突变人群的代谢动力学分析，揭示ANGPTL3不仅抑制血管内脂酶活性，还显著降低肝脏源性极低密度脂蛋白（VLDL）颗粒和甘油三酯（TG）分泌率，同时加速肠道和肝脏源性甘油三酯富集脂蛋白（TRL）的血浆清除，为心血管疾病（CVD）治疗靶点提供新见解。

　　

引言

甘油三酯富集脂蛋白（TRL）包括肠道源性乳糜微粒（S_f > 400）和肝脏源性极低密度脂蛋白（VLDL，S_f 20–400），是动脉粥样硬化的直接参与者。血管内去脂化过程将TRL转化为更小的残粒、中间密度脂蛋白（IDL）和低密度脂蛋白（LDL）。血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）作为肝脏分泌的循环蛋白，通过抑制脂蛋白脂酶（LPL）和内皮脂酶（EL）调控TRL代谢。ANGPTL3功能缺失突变人群表现出极低血浆TRL水平和冠状动脉粥样硬化风险降低，但其对脂蛋白动力学的具体影响尚不明确。

研究设计与方法

本研究采用复合稳定同位素标记示踪技术（静脉注射葡萄糖、棕榈酸酯、甘油和亮氨酸；口服三棕榈酸甘油酯）结合混合餐试验（MMT），评估ANGPTL3完全缺失对TRL动力学的影响。同时通过两阶段高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术（HECP）评估多器官胰岛素敏感性，包括肝脏葡萄糖生成、血浆脂肪酸释放和肌肉葡萄糖摄取。

结果

1. 参与者特征与基础代谢状态
3名ANGPTL3^?/?个体与7名对照者在年龄、BMI和体成分上匹配。ANGPTL3^?/?组血浆ANGPTL3浓度几乎检测不到，总TG、胆固醇、LDL-C和HDL-C水平较对照组低2–3倍。离子迁移分析显示，ANGPTL3^?/?组的小、中、大TRL及IDL颗粒数量减少约20倍，LDL颗粒减少3倍，HDL颗粒浓度降低30%。

2. 混合餐试验中的脂蛋白动力学

• 浓度变化：ANGPTL3^?/?组的乳糜微粒和TRL-TG浓度始终低于对照组，餐后5小时内对照组TRL-TG升高75%，而ANGPTL3^?/?组几乎无变化。
• 清除率：[²H₅]甘油示踪显示，ANGPTL3^?/?组的TRL-TG和乳糜微粒-TG清除率较对照组快2–4倍，平均驻留时间分别从2小时和45分钟缩短至30分钟和15分钟。
• 分泌率：肝脏源性TRL-TG分泌率降低50%，但肠道源性乳糜微粒-TG分泌率无差异。类似地，TRL-apoB-100（肝脏源性）分泌率降低，而apoB-48（肠道源性）无变化。

3. 脂肪酸与葡萄糖代谢
餐后血浆棕榈酸酯浓度下降75%，但两组间无差异。ANGPTL3^?/?组的TRL-TG中餐源棕榈酸酯占比是对照组的3倍，提示其TRL-TG主要来源于肠道而非肝脏。HECP显示两组在胰岛素抑制内源性葡萄糖生成和脂肪酸释放、以及刺激葡萄糖处置方面无差异。

讨论

ANGPTL3缺失通过双重机制降低血浆TRL水平：

1. 加速清除：通过解除对LPL和EL的抑制，显著提升TRL-TG和颗粒的血管内清除速率。
2. 抑制肝脏分泌：减少肝脏VLDL组装和分泌，可能与肝细胞内TG氧化增强或apoB降解加速有关。

值得注意的是，ANGPTL3缺失未影响全身胰岛素敏感性，但其中两名参与者患有2型糖尿病（T2D），提示ANGPTL3与糖代谢的复杂关联。

研究意义与局限性

本研究首次在人体证实ANGPTL3对肝脏TRL分泌的直接调控，超越其已知的脂酶抑制作用，为靶向ANGPTL3的降脂疗法提供新视角。局限性包括样本量小和表型异质性，但数据稳健性支持结论可靠性。未来需探索ANGPTL3调控肝细胞内脂质分配的分子机制及其与糖尿病的潜在关联。