基于群体遗传学模型的PEX1介导Zellweger谱系障碍出生率与患病率估算研究

本研究针对Zellweger谱系障碍（ZSD）这一罕见遗传病的疾病负担评估难题，通过整合大规模遗传多样性数据和基因型-表型关系，首次建立了PEX1基因介导ZSD的群体遗传学模型。研究估算了美国、欧洲多国及日本的ZSD患者出生率与患病率，发现现有诊断可能遗漏大量中/轻度表型患者，为罕见病诊疗策略制定提供了关键数据支撑。

　　

在罕见病研究领域，Zellweger谱系障碍（ZSD）始终是困扰科学界的难题。这种由过氧化物酶体功能障碍引发的遗传性疾病，临床表现从致命的婴儿期脑畸形到成人期轻度症状差异巨大，其中70%病例与PEX1基因突变相关。尽管医学界已发现13个PEX基因与ZSD相关，但准确评估疾病负担却面临巨大挑战——传统诊断方法难以捕捉表型温和的患者，而缺乏可靠的流行病学数据又阻碍了治疗方案的开发。

为破解这一困境，研究人员在《Genetics in Medicine Open》发表了创新性研究。通过构建群体遗传学模型，团队整合了TOPMed、UK Biobank等超120万人的基因组数据，结合临床生存数据，首次系统估算了PEX1-ZSD在7个国家的出生率和现患病人数。研究采用Ensembl VEP变异效应预测系统，结合SpliceAI等算法筛选致病突变，并基于Hardy-Weinberg平衡原理计算基因型频率。通过建立表型特异性生存模型，将出生率转化为患病率。

地理分布特征揭示遗传差异
研究发现欧洲西北部高发的p.(Ile700fs*42)和泛欧分布的p.(Gly843Asp)是主要致病变异，而日本患者则以p.(Arg633Ter)为主。等位基因频率热图显示这些变异具有明显地域聚集性，暗示其可能起源于特定人群。

出生率估算突破认知边界
保守模型显示美国每年约15例PEX1-ZSD新生儿，扩展模型则提示可能达32例。值得注意的是，纳入预测致病突变后，意大利和西班牙的预估出生率提升4倍，表明现有诊断存在显著漏诊。

患病率模型揭示"冰山现象"
核心模型估算7国现存约500例患者，但扩展模型预测还有260例中度和930例轻度患者未被诊断。美国数据显示，78%现存患者为中度表型，而实际临床登记中p.(Gly843Asp)纯合子比例显著低于模型预测，证实诊断缺口存在。

诊断独立模型的价值
这项研究突破了传统流行病学依赖诊断数据的局限，首次通过遗传学方法揭示了ZSD的真实疾病负担。特别重要的是，模型预测约70%的轻度表型患者可能被现行医疗体系忽视，这些患者虽具有正常认知能力，但会进行性发展为视网膜病变和耳聋。研究为优化新生儿筛查策略、开发靶向疗法提供了量化依据，其建模方法对其它罕见病研究具有范式意义。

讨论部分指出，该模型仍存在未能涵盖拷贝数变异等局限性，但随着全球基因组计划的推进，未来可结合地域特异性等位基因频率数据进一步提高精度。这项研究不仅改写了医学界对ZSD疾病谱的认知，更开创了基于群体遗传学的罕见病负担评估新范式。