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本综述聚焦铁死亡这一独特的铁依赖磷脂过氧化调节性细胞死亡方式，探讨代谢通路、转录因子及核受体对其的调控，重点分析维生素、微量元素等营养物质通过影响脂质过氧化水平调控铁死亡的机制，为相关疾病治疗提供新方向。
铁死亡是一种由铁依赖的磷脂过氧化驱动的独特调节性细胞死亡形式，其启动和抑制由控制脂质过氧化水平的代谢通路、转录因子和核受体精细调节。显著的是，维生素和微量元素等营养素在这种调节中起着关键作用，直接将饮食和营养素与细胞命运联系起来。
代谢过程控制铁死亡易感性
传统上，细胞死亡分为凋亡（一种受调控的过程）和坏死（被认为是偶然发生且不受调控的）。然而，过去二十年的研究揭示了许多非凋亡性细胞死亡过程，包括坏死性凋亡、焦亡和铁死亡，它们也受到严格调控。铁死亡的特征是铁依赖的磷脂过氧化，其中磷脂中的多不饱和脂肪酸（PUFA）尾部遭受氧化损伤。改变铁或抗氧化元素水平的代谢过程会显著影响细胞对铁死亡的易感性。
诱导铁死亡的途径
铁依赖的 PUFA 磷脂氧化在生物环境中，脂质过氧化由铁催化，铁螯合剂（如去铁胺和去铁酮）可预防铁死亡。不过，铁在铁死亡执行中的具体作用仍部分不明。具有氧化还原活性的铁池（游离 Fe2?）可催化活性氧（ROS）的形成，从而促进磷脂中 PUFA 尾部的过氧化。因此，在系统和细胞水平上调节铁稳态的机制通过影响铁的可用性和区室化，影响对铁死亡的敏感性。细胞内调节铁转运、摄取和利用的代谢和信号通路与铁死亡有关。例如，铁被吸收后，与载体蛋白转铁蛋白（Tf）结合在血浆中运输，并被输送到所有细胞类型。与 Tf 结合的铁通过细胞表面的转铁蛋白受体蛋白 1（TfR1），经网格蛋白介导的内吞作用以可控方式导入细胞。TfR1 似乎在铁死亡细胞中积累，最近被提出作为铁死亡的标志物。铁蛋白纳米笼中的铁储存和通过 ferroportin 的铁输出可以预防铁死亡。相反，增加细胞质中氧化还原活性铁池的通路会使细胞对铁死亡敏感。其中一条通路涉及通过核受体共激活因子 4（NCOA4）介导的自噬通路（称为铁蛋白自噬）降解铁蛋白。血红素加氧酶 1（HO-1）介导的血红素降解也会释放游离 Fe2?，促进脂质过氧化。此外，促进脂质过氧化的含铁酶包括细胞色素 P450 氧化还原酶（POR）和脂氧合酶（LOXs）。尽管这些酶不是铁死亡的主要驱动因素，但在某些情况下可能有助于脂质过氧化的启动和传播。越来越多的证据表明，铁死亡与铁过载疾病的发病机制有关，并加剧组织损伤，尤其是在肝脏、心脏和胰腺。
抑制铁死亡的途径
细胞的抗氧化网络对抗脂质过氧化，其中谷胱甘肽（GSH）过氧化物酶 4（GPX4）是铁死亡的主要调节因子。接下来讨论支持 GPX4 功能的代谢通路，包括调节硒和 GSH 可用性的通路。
- 系统 xc?-(R) SH–GPX4 轴作为铁死亡的核心守门人：含硒半胱氨酸的蛋白质 GPX4 是修复过氧化磷脂的主要酶，因此在铁死亡的调节中起核心作用。GPX4 活性不足会导致脂质氢过氧化物的积累。GPX4 高效催化脂质氢过氧化物的还原，支持 GPX4 活性的还原能力主要由 GSH 提供。系统 xc?是一种跨膜蛋白复合物，由 SLC7A11 和 SLC3A2 组成，起胱氨酸 / 谷氨酸反向转运体的作用。当通过系统 xc?的胱氨酸摄取被阻断时，会导致半胱氨酸和 GSH 的耗竭，从而引发铁死亡。相反，系统 xc?轻链（SLC7A11）的过表达保护细胞免受脂质过氧化。在某些组织中，如肝脏，转硫途径为 GSH 的合成提供了半胱氨酸的替代来源，该途径可以补偿系统 xc?的抑制或功能障碍。
- LRP8 - 硒半胱氨酸–GPX4：硒的生物利用度和细胞摄取同样关键，脂蛋白受体相关蛋白 8（LRP8 或 ApoER2）是硒代谢的关键调节因子，通过其在硒半胱氨酸摄取中的作用影响 GPX4 翻译的效率。LRP8 作为硒蛋白 P（SELENOP）的表面受体，当 SELENOP 与 LRP8 结合时，复合物被内化到细胞中，随后在溶酶体中降解，导致 Sec 的释放。硒半胱氨酸裂解酶（SCLY）是硒半胱氨酸后续代谢所必需的酶，负责将硒半胱氨酸转化为硒化物（HSe?），这是 tRNA 正确携带硒半胱氨酸的关键步骤。最近的研究表明，在没有 SCLY 的情况下，Sec 可以通过依赖 PRDX6 的方式促进硒蛋白的翻译，尽管这一新发现的途径的细节仍需要详细表征。无论 Sec 如何代谢，上游受体 LRP8 的缺失都会显著降低细胞内硒水平，导致含硒半胱氨酸的 GPX4 表达减少，最终使细胞对铁死亡敏感。值得注意的是，甲羟戊酸途径在这里起着关键作用，因为它是稳定硒半胱氨酸–tRNA 所必需的。Sec–tRNA 必须经过酶促异戊烯基化，这一过程依赖于异戊烯基焦磷酸（IPP），它是甲羟戊酸途径的产物。
控制铁死亡的微量元素、营养素和代谢物
导致诱导或抑制铁死亡性细胞死亡的途径取决于内源性小分子如微量元素和代谢物的存在与否。
- 铁：铁是所有生命形式所必需的，因为它是电子转移蛋白的组成部分，铁缺乏和过载会对细胞和生物体造成严重后果，需要严格调节以维持铁稳态。通过铁螯合剂或调节铁相关蛋白的表达，可以调节细胞对铁死亡的易感性。
- 硒：硒是一种微量元素，在铁死亡的调节中占据中心地位。硒是合成硒蛋白（如 GPX4 或硫氧还蛋白还原酶（TXNRDs））所必需的，这些蛋白的氨基酸序列中至少含有一个硒半胱氨酸。除了在硒半胱氨酸合成中的作用外，硒在抑制铁死亡方面还有一种不依赖硒蛋白的功能：硒代谢物硒化物（HSe?）被证明可以将泛醌还原为泛醇，泛醇是一种有效的抗氧化剂，能够抑制脂质过氧化，该反应由硫化物醌氧化还原酶（SQOR）催化。
- GSH：GSH 是一种三肽，是哺乳动物细胞中最重要的抗氧化分子之一，在解毒有毒亲电体和重金属以及铁硫簇的生物发生中起关键作用。其合成仅限于细胞质，由 γ- 谷氨酰半胱氨酸连接酶（γ-GCL）和 GSH 合酶（GSS）连续作用，分两步 ATP 依赖反应完成。半胱氨酸的可用性是这一过程的限制因素，由导入胱氨酸并输出谷氨酸的反向转运体系统 xc?控制。GSH 作为各种酶的底物，用于还原脂质氢过氧化物和控制蛋白质中半胱氨酸残基的氧化还原状态。GSH 耗竭可激活核因子红细胞 2 相关因子 2（NRF2），这是一种诱导细胞抗氧化防御基因表达的转录因子。
- 氢过硫化物：氢过硫化物（RSSHs）被认为是有效的自由基捕获抗氧化剂（RTAs），可以抑制脂质过氧化。这些 RSSH 化合物主要来源于半胱氨酸（CSSH）和 GSH（GSSH），在体内以稳态微摩尔浓度产生。与硫醇（RSH）相比，RSSH 物种具有更强的亲核性，是更强的氢转移剂。它们可以直接还原内源性产生的自由基，导致过硫基自由基的形成，这些过硫基自由基相互重组，促进自由基链反应的终止。
- 泛醌 / COQ??：泛醌或辅酶 Q??（COQ??）是已知调节铁死亡的几种代谢物之一，它是一种存在于细胞膜中的亲脂性代谢物，在线粒体中起电子载体的关键作用。COQ??的氧化还原状态影响电子传递链（ETC）中的电子流动方向，与线粒体 ROS 的产生有关。泛醇是一种有效的 RTA，保护膜免受脂质过氧化。黄素蛋白铁死亡抑制蛋白 1（FSP1）在再生非线粒体池的 COQ??中起着 fundamental 作用，使用 NADP (H) 作为电子供体。此外，SQOR 酶可以从泛醌再生保护铁死亡的泛醇。
- 四氢生物蝶呤（BH?）：BH?是一种鸟苷三磷酸（GTP）衍生的代谢物，由 GTP 环化水解酶 1（GCH1）、6 - 丙酮酰四氢蝶呤合酶（PTS）和 Sepiapterin 还原酶（SPR）的作用从头合成。BH?具有内在的抗氧化功能，其积累可保护细胞免受铁死亡。GCH1 是 BH?生物合成的限速酶。此外，BH?可以通过 salvage 和再生途径产生。其最著名的功能是作为氨基酸分解代谢中的辅助因子，参与关键的氧化反应。BH?是一种 RTA，可以防止脂质过氧化。
- 维生素 E：维生素 E 以水溶性类似物 Trolox 或脂溶性 α- 生育酚的形式，已被用作铁死亡抑制剂，通过作为 RTA 来阻断脂质过氧化。维生素 E 的使用表明，亲脂性抗氧化剂能够抑制脂质过氧化并保护细胞免受铁死亡性细胞死亡。维生素 E 缺乏在人类中与一种以红细胞破裂为特征的贫血有关，溶血过程被认为是由铁死亡驱动的。
- 维生素 K：维生素 K 的还原形式（如 Phylloquinone 和 menaquinone 等萘醌）由于其 RTA 特性而表现出有效的抗铁死亡作用。维生素 K 被 FSP1 还原的方式与泛醌类似。由于铁死亡已被证明是不同物种之间的进化共性，维生素 K 被认为是一种古老的生理性铁死亡抑制剂。
- 维生素 A：维生素 A 通过双重机制抑制铁死亡：其主要饮食形式视黄醇起 RTA 作用。视黄醇可以穿过血脑屏障，动物模型显示出神经保护作用。视黄醇是维生素 A 的储存和运输形式，它可以被脱氢酶转化为视黄醛，并进一步不可逆地氧化为视黄酸（ATRA），视黄酸是一种配体，可激活视黄酸受体（RAR），一种核受体，从而调节多个发育过程的基因表达。最近的一项研究表明，ATRA 激活 RAR 以上调抑制铁死亡的基因 GPX4、FSP1、GCH1 和 ACSL3，确保神经元的正确成熟和大脑发育。因此，与维生素 K 和 E 不同，维生素 A 具有双重作用模式：RTA 活性和铁死亡的转录控制。
- 维生素 D：维生素 D 信号也与铁死亡抑制有关：维生素 D 受体（VDR）激动剂治疗可减轻顺铂诱导的小鼠肾损伤，导致脂质过氧化减少和 GPX4 表达增强。研究还表明，维生素 D 受体上调 NRF2–HO-1 轴，保护衰老小鼠的海马神经元免受铁死亡，从而减少认知障碍。另一项研究表明，VDR 激活通过减少脂质过氧化促进星形胶质细胞重编程为神经元。值得注意的是，维生素 D3（胆钙化醇）由 7 - 脱氢胆固醇（7-DHC）合成，7-DHC 是一种胆固醇前体，具有强大的抗氧化活性，已被证明可以保护膜免受脂质过氧化。
- 7 - 脱氢胆固醇（7-DHC）：甲羟戊酸（MVA）途径是合成胆固醇和非甾醇类异戊二烯的组成部分，这些物质对细胞膜完整性和蛋白质异戊二烯化等细胞功能至关重要。最近的两项研究表明，胆固醇前体 7-DHC 可保护膜磷脂免受过氧自由基的损伤，从而赋予肿瘤细胞生存能力。通过基因或药物抑制 7-DHC 还原酶（DHCR7），即胆固醇生物合成中的末端酶，可以减轻铁死亡驱动的组织损伤，如肝缺血 - 再灌注损伤（IRI）或急性肝衰竭。值得注意的是，7-DHC 也是维生素 D 的前体，为 7-DHC 的抗铁死亡防御增加了另一层。
- 胆汁酸：最近的一项研究表明，胆汁酸（如鹅去氧胆酸，CDC）或合成激动剂（Turofexorate 和 Fexaramine）激活核受体法尼醇 X 受体（FXR）可抑制脂质过氧化和铁死亡。FXR 与类视黄醇 X 受体（RXR）合作激活，导致几种参与铁死亡抑制的关键基因的上调，包括 GPX4、FSP1、ACSL3 和过氧化物酶体增殖物激活受体 α（PPARα）。相反，抑制或敲除 FXR 会使肝细胞对铁死亡性细胞死亡敏感，进一步支持胆汁酸和 FXR 对铁死亡的保护作用。另一项研究报告称，FXR 激活可保护免受顺铂诱导的急性肾损伤。总之，胆汁酸可能通过激活 FXR 来保护高暴露于毒素的组织（肝脏、肾脏、肠道）免受铁死亡。
铁死亡是一种独特的调节性细胞死亡形式，主要由铁依赖的磷脂过氧化驱动，并受到各种代谢通路、转录因子和关键酶（如 GPX4 和 ACSL4）的严格控制。营养素，特别是铁和硒等微量元素以及维生素，在决定细胞对铁死亡的易感性方面起着关键作用，将饮食因素与细胞命运联系起来。这些代谢和营养因素之间的相互作用为铁死亡的潜在机制提供了新的见解，对疾病治疗具有重要意义。通过更好地了解铁死亡的分子驱动因素，如脂质组成、氧化还原平衡和营养可用性，我们可以为癌症、神经退行性疾病和组织损伤等铁死亡起核心作用的疾病开辟新的治疗途径。
