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针对 pMMR 胃肠道（GI）癌患者对未筛选 TIL 治疗无应答的问题，研究人员开展新抗原特异性 TIL 筛选及联合抗 PD-1 的研究。结果显示筛选 TIL 联合抗 PD-1 使 ORR 提升至 23.5%，应答持久，为难治性 GI 癌提供新方向。
在肿瘤免疫治疗的领域中，胃肠道（GI）癌症的治疗一直是备受关注却又充满挑战的难题。尤其是对于错配修复 proficient（pMMR）的 GI 癌症患者来说，由于其肿瘤突变负荷（TMB）较低，传统的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗往往难以取得理想的效果。在过去的研究中，尽管在黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）等 TMB 较高的肿瘤中，TIL 治疗展现出了一定的客观缓解率，但在 GI 癌症中，未经过筛选的 TIL 治疗却几乎未能观察到基于实体瘤疗效评价标准（RECIST）的应答。这一现象背后的关键原因在于，低 TMB 导致肿瘤突变诱导的新抗原中具有免疫原性、能够引发 T 细胞反应的比例极低，使得输注的 TIL 大多为非肿瘤反应性的 “旁观者” 细胞，难以有效发挥抗肿瘤作用。因此，如何提高 TIL 对低 TMB 的 pMMR GI 癌症的治疗效果，成为了亟待解决的重要科学问题。
为了攻克这一难题，来自荷兰癌症研究所（NKI）、莱顿大学医学中心（LUMC）以及瑞士洛桑大学医院（CHUV）的研究人员开展了一项长期的临床研究。该研究旨在探索新抗原特异性 TIL 治疗在难治性转移性 pMMR GI 癌症中的可行性及疗效，并评估其与抗 PD-1 药物联合使用的效果。相关研究成果发表在《TRENDS IN Cancer》上，为 GI 癌症的治疗带来了新的希望。
研究人员采用了以下几个主要关键技术方法：首先对肿瘤组织进行全外显子测序和 RNA 测序，以预测潜在的新抗原；接着利用树突状细胞呈递这些新抗原，筛选出能够识别并反应的 TIL 培养物，并进行体外扩增；同时，部分患者在接受筛选的 TIL 治疗时联合使用抗 PD-1 药物帕博利珠单抗（pembrolizumab）。研究涉及的样本队列包括 227 例 pMMR GI 癌症患者，根据治疗方式不同分为未筛选 TIL 组（n=18）、筛选 TIL 组（n=39）和筛选 TIL 联合抗 PD-1 组（n=34）。
新抗原特异性 TIL 筛选的可行性
尽管 pMMR GI 癌症的 TMB 较低（中位 5.29 mutations/Mb DNA），但研究表明，通过上述技术方法进行新抗原特异性 TIL 的富集是可行的。在纳入的 73 例患者中，输注的 TIL 对预期靶点的抗原反应性中位值达到 34%，输注的反应性细胞总数估计为 2.0×101?（0.02-8.2×101?）。然而，这一筛选过程需要复杂的工作流程，从肿瘤切除到治疗的时间长达 6 个月，且 often 需要桥接治疗。
联合抗 PD-1 治疗提高客观缓解率
在疗效方面，未筛选 TIL 组（n=18）未观察到客观缓解。而在筛选 TIL 组（n=39）中，有 3 例（7.7%）患者出现客观缓解；当筛选 TIL 与抗 PD-1 联合使用时（n=34），客观缓解率显著提升至 23.5%（8/34）。所有接受筛选 TIL 治疗的 73 例患者，应答持续时间从 4 个月到 70 + 个月不等，表明治疗效果具有一定的持久性。应答可见于下消化道、胆道和胰腺癌患者。
生物标志物与肿瘤微环境的关联
通过对肿瘤组织的批量 RNA 测序分析发现，应答者的肿瘤组织中呈现出炎症和伤口愈合相关的基因表达特征，而非应答者中则富集了糖酵解、氧化磷酸化和脂肪酸代谢相关的基因集。这一结果提示肿瘤微环境在驱动治疗应答中起着重要作用。此外，客观缓解率与异时性癌症、先前治疗线数较少、输注的肿瘤反应性 CD4? TIL 数量（而非 CD8?或 TIL 总数）以及 TIL 靶向的新抗原数量（应答者中位 3 个，非应答者中位 2 个）之间存在一定的正相关性（部分相关性较弱）。
TCR-T 细胞疗法的探索
同一研究团队还尝试了另一种方法，即通过 γ- 逆转录病毒转导将新抗原特异性 T 细胞受体（TCR）转移至自体外周血来源的 T 细胞中。在 7 例难治性转移性下消化道癌症患者的研究中，3 例观察到短暂的部分缓解。其中 2 例应答者接受了靶向 1-2 个新抗原的 CD8? TCR 转导外周血 T 细胞（TCR-T）治疗，且其肿瘤未显示人类白细胞抗原（HLA）杂合性丢失。输注产品中分化程度较低的 TCR 转导 T 细胞（CD39 和 CD69 表面表达低）频率在这些患者中最高。
综合研究结果表明，在难治性转移性 pMMR GI 癌症患者中，过继细胞治疗已成为现实。无论是通过筛选 TIL 富集新抗原反应性 T 细胞，还是通过病毒转导将新抗原特异性 TCR 导入血源性 T 细胞，均显示出早期的成功迹象。尽管目前的结果仍为初步，但明确为高度难治的 GI 癌症患者群体带来了希望。研究强调，要使 TIL 治疗在 GI 癌症中发挥作用，需要精心筛选和扩增新抗原反应性 TIL 亚群，并可能与抗 PD-1 联合使用。同时，TCR-T 细胞疗法的探索也为个性化肿瘤治疗提供了新的思路。
该研究的重要意义在于，它打破了传统观念中低 TMB 肿瘤难以通过 T 细胞疗法有效治疗的局限，证明了通过新抗原筛选和联合免疫检查点抑制剂，能够显著提高治疗效果。这不仅为 pMMR GI 癌症的治疗提供了新的策略和方向，也为其他低 TMB 肿瘤的免疫治疗研究提供了重要的参考和借鉴。目前，该研究仍在进行中，随着更多患者纳入联合治疗组，有望进一步验证和提升疗效，为临床应用奠定更坚实的基础。
