黄柏碱通过IL-6/STAT3信号通路缓解痛风性关节炎的机制研究

本研究针对痛风性关节炎（GA）现有治疗药物毒性大、成本高的问题，聚焦中药黄柏主要活性成分黄柏碱（PC），通过MSU诱导的大鼠关节炎模型、小鼠腹膜炎模型及软骨细胞实验，首次揭示PC通过抑制IL-6/STAT3通路磷酸化，下调MMP-3表达并减少蛋白聚糖降解，从而缓解关节肿胀和软骨损伤。该研究为天然产物治疗GA提供了新靶点，论文发表于《Immunobiology》。

　　

痛风性关节炎（GA）是一种由尿酸钠（MSU）晶体沉积引发的炎症性疾病，患者常经历突发性关节剧痛、肿胀和活动受限。当前一线治疗药物如非甾体抗炎药（NSAIDs）和秋水仙碱存在毒性累积、生物制剂成本高昂等问题。更棘手的是，MSU晶体持续刺激软骨细胞会导致关节畸形复发，而这一过程的分子机制尚未明确。在此背景下，南京中医药大学的研究团队将目光投向了传统中药黄柏（Phellodendron chinense Schneid）的关键活性成分——黄柏碱（Phellodendrine chloride, PC），试图破解其缓解GA的分子密码。

研究团队采用多维度实验体系：通过MSU诱导的大鼠膝关节肿胀模型和小鼠腹膜炎模型评估PC的体内抗炎效果；分离兔原代软骨细胞和人类C28/I2软骨细胞，构建IL-1β炎症模型；运用流式细胞术检测中性粒细胞浸润，Western blot分析MMP-3、STAT3/p-STAT3表达，甲苯胺蓝染色和qRT-PCR定量蛋白聚糖（PGs）含量。

3.1 PC对软骨细胞活性的影响
CCK-8实验显示，PC在0.05-50 μM浓度范围内对细胞无毒性，500 μM时出现轻微细胞毒性，故后续实验统一采用5 μM剂量。

3.2 PC抑制MSU诱导的软骨损伤
Western blot证实PC能显著抑制MSU诱导的MMP-3上调（兔原代细胞降低47.2%，人C28/I2细胞降低38.6%），并缓解II型胶原（CII）降解。甲苯胺蓝染色显示PC使蛋白聚糖损失减少62%，但MSU处理未激活STAT3磷酸化。

3.3 PC通过STAT3通路发挥作用
在IL-1β刺激的软骨细胞中，PC与STAT3抑制剂AG490效果相似：使p-STAT3水平下降55%，MMP-3表达降低40%，蛋白聚糖mRNA恢复至对照组的82%。当加入IL-6激活STAT3通路时，PC仍能维持38%的蛋白聚糖保护率。

3.4 PC缓解小鼠急性腹膜炎
流式细胞术显示，PC预处理使MSU诱导的腹腔中性粒细胞比例从43.7%降至21.5%，与地塞米松组相当。

3.5 PC改善大鼠GA症状
PC使关节肿胀率在12小时降低58%，病理评分下降64%。免疫组化显示滑膜组织MMP-3阳性细胞减少71%，软骨表面完整性显著改善。

这项研究首次阐明PC通过"IL-1β/IL-6→STAT3磷酸化→MMP-3上调→蛋白聚糖降解"的级联反应发挥作用。值得注意的是，PC对MSU直接刺激的软骨损伤（非STAT3依赖）和IL-1β诱导的炎症（STAT3依赖）均有抑制作用，呈现多靶点特性。相比现有治疗，PC源自传统中药，具有成本优势和潜在安全性，为开发新型GA治疗药物提供了分子基础。不过研究也存在局限，如未探讨NLRP3炎症小体等通路，未来可结合临床样本验证PC对痛风患者尿酸代谢的影响。南京中医药大学团队这项发表在《Immunobiology》的工作，为中药现代化研究提供了经典范例——从明确临床问题出发，通过现代技术解析传统药物的科学内涵，最终反哺临床实践。