铜绿假单胞菌的持久性机制：超越抗生素耐药性的宿主-病原体互作新视角

《TRENDS in Microbiology》本期聚焦铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）的持久感染难题。丹麦团队通过创新ALI（气液界面）模型揭示，该菌通过组织定植、代谢重编程（如丙酮酸分泌）和免疫逃逸等宿主互作机制实现持久存活，而非仅依赖抗生素耐药基因。研究为开发靶向宿主-微生物互作的治疗策略提供了新思路。

　　

在抗生素广泛使用的今天，铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）引发的慢性感染仍是临床噩梦。这种狡猾的病原体能在囊性纤维化（CF）和慢性阻塞性肺病（COPD）患者体内潜伏数年，即便使用敏感抗生素也难以根除。传统观点将治疗失败归咎于抗生素耐药性（AMR），但令人困惑的是，临床分离株中仅2-10%携带已知耐药基因。这种矛盾提示：铜绿假单胞菌必定掌握着超越耐药基因的"生存秘籍"。

丹麦哥本哈根大学与丹麦技术大学的Ruggero La Rosa、S?ren Molin和Helle Krogh Johansen团队在《TRENDS in Microbiology》发表重要观点，揭示了宿主-病原体互作在持久性感染中的核心作用。通过创新性研究，他们发现铜绿假单胞菌通过八种精妙策略实现持久存活：包括毒力抑制（virulence suppression）、代谢适应（metabolic adaptation）、免疫逃逸（immune escape）、缓慢生长（slow growth）、上皮内生长（intraepithelial growth）、生物膜形成（biofilm production）和持留菌（persister cell）产生等。这些发现彻底改变了人们对慢性感染机制的认知——细菌不是单打独斗的战士，而是会"因地制宜"的生存大师。

研究团队采用三大关键技术：1）气液界面（ALI）培养系统模拟人体呼吸道微环境；2）全基因组测序（WGS）追踪临床分离株的适应性突变；3）多组学分析（包括转录组和代谢组）解析宿主-病原体互作网络。样本主要来自囊性纤维化患者的长期随访菌株。

【抗生素耐药性与组织定植】研究发现mexZ突变株通过破坏群体感应（quorum sensing）通路增强上皮穿透能力，使细菌躲藏在抗生素难以到达的上皮层内，形成"地理性耐药"。ALI模型显示这种保护效果远超体外测试的2倍耐药阈值。

【代谢特化与免疫代谢】临床菌株分泌的丙酮酸能中和宿主活性氧（ROS），降低白介素8（IL-8）表达，创造有利于细菌存活的低炎症环境。这种"代谢贿赂"揭示了免疫代谢（immunometabolism）在感染结局中的关键作用。

【耐药突变的二次效应】核糖体蛋白uL4/uL22突变不仅导致大环内酯类耐药，还通过下调III型分泌系统（T3SS）减弱毒力，使细菌转为"温和"的慢性感染模式。这种"一石二鸟"的突变解释了为何某些耐药株反而更易长期定植。

【从致病菌到共生体的进化】长期感染的菌株表现出基因组精简、毒力基因丢失等"驯化"特征，近乎共生菌。这种由急性到慢性表型的转换受gac/rsm调控网络控制，并通过异质性种群实现策略多元化。

该研究建立了宿主微环境驱动细菌持久性的新范式：铜绿假单胞菌通过动态平衡毒力与生存的"监管权衡"（regulatory trade-offs），在人体内演变为多种生态位适应的亚群。这解释了为何单纯抗生素治疗常告失败——就像用子弹打变色龙，细菌会随环境改变"保护色"。

这项研究对临床实践具有深远意义：首先，诊断需从单纯耐药检测转向包含持久性标志物的综合评估；其次，治疗策略应联合靶向宿主代谢（如丙酮酸通路）和免疫调节；最后，ALI等人体仿生模型将革新药物研发流程。铜绿假单胞菌的生存智慧也为理解其他慢性感染提供了范本，暗示未来抗感染战役需要"双管齐下"——既要杀灭病原体，更要修复被"劫持"的宿主微环境。