BAP1通过抑制SLC7A11促进铁死亡加剧炎症性肠病的机制研究及治疗新策略

本研究针对炎症性肠病（IBD）中铁死亡（ferroptosis）的调控机制展开探索，首次揭示去泛素化酶BAP1通过抑制SLC7A11（system Xc–关键组分）加剧肠道炎症的新机制。研究人员通过DSS诱导的小鼠结肠炎模型和HT-29细胞实验，结合RNA测序、qRT-PCR等技术，证实BAP1上调促进铁死亡标志物积累，而敲低BAP1可缓解炎症并恢复SLC7A11介导的胱氨酸摄取。该发现为靶向BAP1-SLC7A11轴治疗IBD提供了理论依据。

　　

炎症性肠病（IBD）如同肠道中的"隐形火灾"，全球发病率持续攀升却缺乏根治手段。这种包含克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）的慢性炎症性疾病，当前治疗主要依赖免疫抑制剂和生物制剂，但约30%患者面临治疗失败或复发风险。更棘手的是，长期免疫抑制可能打开感染和肿瘤的"潘多拉魔盒"。近年来，一种新型细胞死亡方式——铁死亡（ferroptosis）进入研究者视野，其特征性脂质过氧化和铁离子堆积现象，与IBD患者肠道组织中观察到的氧化应激特征高度吻合。然而，铁死亡在IBD中的精确调控网络仍是未解之谜。

郑州大学第一附属医院的研究团队将目光投向去泛素化酶BAP1——这个在癌症领域已知的铁死亡调控因子，首次系统探究了其在IBD中的作用。通过构建DSS诱导的小鼠结肠炎模型和HT-29细胞实验体系，结合转录组学和多组学分析，研究者发现BAP1如同"炎症加速器"，通过抑制胱氨酸转运体SLC7A11（system Xc^–的核心组件）诱发铁死亡，而靶向干预该通路可显著缓解肠道炎症。相关成果发表于《International Immunopharmacology》，为IBD治疗提供了新靶点。

研究采用三大关键技术：1）动物模型构建（3% DSS诱导C57BL/6小鼠结肠炎）；2）多组学分析（RNA测序筛选差异表达基因，qRT-PCR和Western blotting验证）；3）功能回复实验（BAP1敲低/过表达联合SLC7A11挽救实验）。

研究结果

1. BAP1在IBD中异常激活
   DSS模型小鼠和炎症肠上皮细胞中BAP1表达显著上调，与铁死亡标志物（ACSL4、PTGS2）呈正相关，与SLC7A11呈负相关。

2. BAP1促进铁死亡的双重机制
   体外实验显示BAP1过表达导致：①谷胱甘肽（GSH）耗竭和脂质ROS堆积；②铁离子超载；③抑制SLC7A11介导的胱氨酸摄取。关键的是，失去去泛素化活性的BAP1^C91A突变体无法抑制SLC7A11，证实其酶活性不可或缺。

3. 干预BAP1-SLC7A11轴的疗效
   在动物模型中，BAP1敲除小鼠展现：①结肠长度恢复（炎症减轻标志）；②血清IL-6、TNF-α水平下降；③肠道菌群移位减少。而SLC7A11过表达可逆转BAP1诱导的铁死亡，证实该轴的关键调控地位。

结论与展望
该研究首次绘制出"BAP1-SLC7A11-铁死亡"的IBD发病新通路：BAP1通过其去泛素化酶活性抑制SLC7A11，破坏氧化还原平衡，最终触发肠上皮细胞铁死亡。这一发现不仅解释了IBD中氧化应激异常的分子基础，更提出了靶向BAP1的精准治疗策略。值得注意的是，已有抗癌药物靶向system Xc^–（如erastin），本研究为这类药物的适应症拓展提供了理论支持。未来研究可进一步探索：①BAP1在IBD不同亚型中的表达谱；②组织特异性敲除BAP1的效果；③小分子抑制剂开发可行性。这项成果为打破IBD治疗瓶颈点燃了新的希望之火。