CD38通过竞争性结合TRIM21稳定SLC7A11蛋白抑制铁死亡促进鼻咽癌放疗耐药性的机制研究

本研究针对鼻咽癌放疗耐药性这一临床难题，揭示了CD38通过竞争性结合E3泛素连接酶TRIM21，抑制SLC7A11蛋白的K48泛素化降解，激活SLC7A11/GSH/GPX4铁死亡信号轴，从而促进放疗抵抗的新机制。该发现为鼻咽癌放疗增敏提供了潜在靶点CD38，具有重要转化价值。

　　

鼻咽癌作为中国南方高发的恶性肿瘤，放疗是其首选治疗手段，但耐药性导致的局部复发和远处转移成为临床主要挑战。既往研究表明，跨膜糖蛋白CD38在鼻咽癌中异常高表达，与肿瘤进展和放疗抵抗密切相关，但其具体分子机制尚未阐明。与此同时，铁死亡——一种由铁依赖的脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，近年被证实与肿瘤治疗敏感性密切相关。然而，CD38是否通过调控铁死亡影响鼻咽癌放疗敏感性，仍是一个亟待解决的科学问题。

针对这一关键问题，中南大学肿瘤研究所团队在《International Journal of Biological Macromolecules》发表的研究，通过能量代谢靶向定量检测、Co-IP联合液相色谱-质谱（LC-MS/MS）等技术，首次揭示了CD38-TRIM21-SLC7A11分子轴在鼻咽癌放疗抵抗中的核心作用。研究团队利用CD38过表达/敲除的鼻咽癌细胞模型（5-8F和CNE2细胞系），结合裸鼠移植瘤实验，系统评估了CD38对放疗敏感性和铁死亡标志物的影响；通过免疫共沉淀、泛素化检测等分子互作研究，阐明了CD38与E3泛素连接酶TRIM21的竞争性结合机制；最后采用铁死亡诱导剂（Erastin/RSL3）干预实验，验证了SLC7A11/GSH/GPX4信号轴的功能重要性。

CD38 promoted radiotherapy resistance in NPC cells
通过克隆形成实验和裸鼠移植瘤模型证实，CD38过表达显著增强鼻咽癌细胞对X射线辐射的抗性，而CD38敲除则增加辐射敏感性。铁死亡标志物检测显示，CD38可降低细胞内脂质ROS、Fe²⁺积累和ACSL4表达，同时上调SLC7A11和GPX4蛋白水平，提示其通过抑制铁死亡促进放疗抵抗。

CD38 inhibited ferroptosis in NPC cells
能量代谢分析发现CD38过表达细胞中谷胱甘肽（GSH）水平升高，而铁死亡诱导剂Erastin或RSL3处理可逆转CD38介导的放疗抵抗。机制研究表明，CD38与SLC7A11存在直接相互作用，并通过竞争性结合TRIM21的E3泛素连接酶活性位点，阻断TRIM21对SLC7A11的K48连接型泛素化降解，从而稳定SLC7A11蛋白表达。

Discussion
该研究首次阐明CD38通过"劫持"TRIM21的E3泛素连接酶功能，解除其对SLC7A11的降解作用，进而激活SLC7A11/GSH/GPX4抗铁死亡通路，最终导致鼻咽癌放疗抵抗的分子机制。这一发现不仅拓展了CD38在肿瘤代谢重编程中的新功能，还为临床逆转放疗耐药提供了双重靶向策略：既可靶向抑制CD38-TRIM21互作，也可联合铁死亡诱导剂增强放疗敏感性。

研究结论具有重要转化意义：一方面，CD38作为可靶向膜蛋白，其抑制剂达雷妥尤单抗（Daratumumab）已用于多发性骨髓瘤治疗，为鼻咽癌的靶向放疗增敏提供了现成药物选择；另一方面，TRIM21-SLC7A11互作界面的解析，为开发特异性蛋白-蛋白相互作用抑制剂奠定了结构基础。该成果为克服鼻咽癌放疗抵抗这一临床难题提供了新的理论依据和治疗思路。