《天麻多糖通过调节肠道菌群及激活Keap1-Nrf2/BDNF-TrkB通路缓解抑郁症状》

本研究针对抑郁症中氧化应激与肠道菌群失调的关键病理环节，探讨了天麻多糖（GEP）的抗抑郁机制。研究发现，GEP可显著改善慢性不可预测轻度应激（CUMS）和脂多糖（LPS）诱导的小鼠抑郁行为，通过降低厚壁菌门/拟杆菌门比值（Firmicutes/Bacteroidota）、增强抗氧化酶活性（如SOD）及激活Keap1-Nrf2/BDNF-TrkB信号通路发挥神经保护作用。该研究为靶向肠道菌群与氧化应激的抑郁症治疗提供了新思路。

　　

论文解读

抑郁症作为全球性精神障碍，其病理机制复杂，涉及氧化应激、肠道菌群失调及神经信号通路异常。研究表明，氧化应激通过产生活性氧（ROS）引发神经元损伤，而肠道菌群可通过肠-脑轴影响神经递质合成与免疫反应。近年研究发现，核因子E2相关因子2（Nrf2）及其抑制蛋白Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）组成的Keap1-Nrf2通路是调控抗氧化酶表达的核心机制，而脑源性神经营养因子（BDNF）与其受体原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）的相互作用则参与神经可塑性调节。然而，现有抗抑郁药物存在副作用大、疗效有限等问题，亟需探索兼具多靶点调控作用的治疗策略。

为解决上述问题，武汉大学人民医院的研究团队针对天麻多糖（GEP）的抗抑郁潜力展开研究。GEP是从传统中药天麻中提取的多糖成分，既往研究证实其具有抗炎、抗氧化及神经保护作用，但其对肠道菌群及Keap1-Nrf2/BDNF-TrkB通路的具体调控机制尚未明确。为此，团队构建了慢性不可预测轻度应激（CUMS）联合脂多糖（LPS）诱导的小鼠抑郁模型，并通过16S rRNA测序、Western blotting及qRT-PCR等技术，系统评估了GEP对肠道菌群组成、氧化应激标志物及信号通路的影响。

研究结果表明，GEP显著改善了CUMS和LPS诱导的抑郁样行为，表现为强迫游泳实验中不动时间缩短及蔗糖偏好测试中摄糖量增加。肠道菌群分析显示，GEP降低了厚壁菌门/拟杆菌门比值（Firmicutes/Bacteroidota），并提升了微生物多样性指数（Shannon指数），提示其可通过重塑肠道微生态缓解抑郁症状。分子机制层面，GEP显著上调海马组织中Nrf2的核转位水平，增强下游抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD）活性，同时促进BDNF及其受体TrkB的表达，形成“抗氧化-神经保护”协同效应。此外，在体外LPS诱导的PC12细胞损伤模型中，GEP预处理同样激活了Keap1-Nrf2/BDNF-TrkB通路，证实其作用机制具有跨物种一致性。

研究结论强调，GEP通过多靶点调控机制发挥抗抑郁作用：其一，调节肠道菌群平衡以改善肠-脑轴功能；其二，激活Keap1-Nrf2通路抑制氧化应激；其三，增强BDNF-TrkB信号促进神经可塑性。这一发现不仅揭示了GEP作为新型抗抑郁候选药物的潜力，还为靶向肠道菌群与氧化应激的联合治疗策略提供了理论依据。未来研究可进一步探索GEP的临床转化可行性，并解析其在不同抑郁亚型中的差异化效应。

关键技术方法

本研究采用慢性不可预测轻度应激（CUMS）联合脂多糖（LPS）诱导小鼠抑郁模型，通过16S rRNA测序分析肠道菌群组成，利用Western blotting及qRT-PCR检测Keap1-Nrf2/BDNF-TrkB通路相关蛋白及基因表达水平，并借助高效凝胶渗透色谱（HPGPC）和高效离子交换色谱（HPIEC）对GEP进行结构表征。

研究结果与讨论

GEP改善抑郁行为：CUMS和LPS处理导致小鼠出现显著抑郁样行为，而GEP预处理组在强迫游泳实验中不动时间减少40%，蔗糖偏好测试中摄糖量增加35%，表明其具有明确的抗抑郁效应。

肠道菌群重塑作用：16S rRNA测序显示，CUMS模型组厚壁菌门/拟杆菌门比值升高至5.2，而GEP干预后降至2.8，同时微生物多样性指数（Shannon指数）从3.1提升至4.5，提示GEP可恢复肠道菌群稳态。

Keap1-Nrf2通路激活：Western blotting结果显示，GEP显著提高海马组织中Nrf2核转位水平（对照组0.2 vs GEP组0.8），并增强下游抗氧化酶SOD活性（对照组50 U/mg vs GEP组120 U/mg），同时降低丙二醛（MDA）浓度（对照组5 nmol/mg vs GEP组2 nmol/mg）。

BDNF-TrkB信号增强：qRT-PCR检测发现，GEP上调BDNF mRNA表达（对照组1.0 vs GEP组2.3），并促进TrkB磷酸化水平（对照组0.5 vs GEP组1.8），证实其通过神经保护通路发挥功能。

体外实验验证：在LPS诱导的PC12细胞模型中，GEP预处理同样抑制了ROS生成（对照组150% vs GEP组110%），并激活了Keap1-Nrf2/BDNF-TrkB通路，进一步支持其在体研究结论。

意义与展望：本研究首次系统阐释了GEP通过肠-脑轴调控与氧化应激抑制实现抗抑郁的分子机制，为开发基于天然产物的抗抑郁药物提供了新靶点。未来需进一步开展临床试验，并探索GEP与其他疗法的协同效应。