靶向蚊媒传播阶段的抗疟药物筛选：阻断疟原虫传播的新策略

【编辑推荐】为应对疟原虫耐药性和蚊媒杀虫剂抗性导致的疟疾防控瓶颈，研究人员开展了一项创新性研究，通过筛选可经蚊糖饵给药的抗疟化合物，成功鉴定出硼霉素(borrelidin)、阿奇霉素(azithromycin)和T111三种能特异性抑制疟原虫蚊期发育（尤其卵囊和子孢子阶段）的化合物。其中T111对人和鼠疟原虫均有效，且冻干后仍保持活性，为开发易部署的传播阻断装置提供了关键证据。该策略通过靶向蚊体内少量寄生虫群体，显著降低耐药风险，为疟疾防控提供了成本效益显著的新工具。

　　

疟疾防控正面临严峻挑战。尽管过去十年病例数曾显著下降，但近年来进展停滞，主要归因于疟原虫对青蒿素联合疗法(ACT)的耐药性，以及蚊媒对杀虫剂处理蚊帐(ITNs)和室内滞留喷洒(IRS)所用化合物的抗性。更棘手的是，蚊媒通过分子突变和行为适应（如避开杀虫剂接触）加速了抗性蔓延。在此背景下，墨尔本大学的研究团队提出突破性思路：将干预靶点从人体内的10¹²量级寄生虫转向蚊体内仅10³数量的性阶段原虫，利用种群瓶颈效应降低耐药风险。相关成果发表于《International Journal for Parasitology》。

研究团队建立了一套系统性技术方案：通过食物染料验证蚊媒摄食行为（平均单蚊24小时摄取2.75μL蔗糖溶液）；采用表达GFP的鼠疟原虫(P. berghei ANKA FC^WT-GFP)和人类疟原虫(P. falciparum)建立感染模型；针对寄生虫电子传递链(ETC)、apicoplast（顶质体）蛋白合成等关键通路筛选化合物；通过卵囊计数、子孢子数量和鼠类感染实验评估药效；创新性测试冻干制剂稳定性。

【Animal work】实验严格遵循澳大利亚动物伦理规范，采用瑞士韦伯斯特小鼠维持P. berghei生命周期，确保模型可靠性。

【Validation of mosquito feeding behaviour】定量分析证实蚊媒能稳定摄取含药蔗糖，且摄食行为不受染料影响，为药物递送系统奠定基础。

【Discussion】核心发现显示：1）硼霉素（硫氨酰-tRNA合成酶抑制剂）使P. berghei子孢子数量显著降低；2）靶向顶质体的阿奇霉素虽不影响子孢子数量，但使其感染小鼠能力下降；3）新一代ETC抑制剂T111在等效浓度下与金标准药物阿托伐醌(atovaquone)相当，且对P. falciparum只需短时暴露即可完全阻断子孢子产生。尤为关键的是，T111冻干后仍保持活性，这为开发"即用型"传播阻断装置提供了可能。

这项研究开创性地证明：通过糖饵递送抗疟药靶向蚊期寄生虫，既能规避现有防控工具的耐药性问题，又可保留生态链中蚊媒的生态功能。特别是T111的优异特性，使得低成本、易分发的防控设备成为可能。由于该策略不杀死蚊媒，避免了行为抗性选择压力，有望与现有ITNs/IRS形成互补。更深远的意义在于，该平台可重新评估那些因毒性或药代动力学缺陷被淘汰的化合物，极大扩展抗疟武器库。正如作者Sarah N. Farrell团队强调，这种"以蚊为药罐"的策略，或将改写热带病防控的范式。