新型PEO-b-PCL-α-TS胶束作为雷帕霉素纳米载体的开发与评价：增强溶解度、稳定性及抗肿瘤活性

为解决雷帕霉素水溶性差(2.6?μg/mL)和临床给药难题，沙特国家健康研究院团队开发了聚乙二醇-聚己内酯-α-生育酚琥珀酸酯(PEO-b-PCL-α-TS)胶束。该纳米载体使药物溶解度提升500倍(>1.3?mg/mL)，包封率≥92%，72小时缓释50%药物，并在A549和HCT116癌细胞中显示选择性毒性，为mTOR抑制剂递送提供了新策略。

　　

雷帕霉素（rapamycin）作为mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）抑制剂，在癌症、自身免疫疾病和代谢性疾病治疗中展现出巨大潜力。然而，其极低的水溶性（仅2.6?μg/mL）、胃酸环境不稳定性以及首过效应导致的14%口服生物利用度，严重限制了临床应用。目前FDA唯一批准的注射剂型Fyarro?采用白蛋白纳米粒技术，但仍有改进空间。如何通过纳米技术突破这些限制，成为药物递送领域的重要课题。

沙特国家健康研究院团队在《International Journal of Pharmaceutics: X》发表研究，创新性地将具有抗癌活性的α-生育酚琥珀酸酯（α-TS）与两亲性嵌段共聚物PEO-b-PCL（聚乙二醇-聚己内酯）化学偶联，开发了新型纳米胶束系统。研究通过核磁共振（¹H NMR）和凝胶渗透色谱（GPC）验证聚合物合成，采用X射线衍射（XRD）和差示扫描量热法（DSC）分析结晶性变化，并利用动态光散射（DLS）和透射电镜（TEM）表征纳米颗粒特性。体外实验选用A549肺癌细胞、HCT116结肠癌细胞和HFF1正常成纤维细胞评估选择性毒性。

3.1 聚合物合成与表征
通过开环聚合成功制备12种不同PCL/PEO比例（1:1至1:3）的共聚物。¹H NMR显示α-TS特征峰（0.88ppm甲基峰）与PCL峰（4.08ppm）强度比证实偶联效率达99-263%。GPC显示分子量分布均匀（PDI=1.35-1.76），α-TS修饰使PEO₂₀₀₀-b-PCL₄₀₀₀熔点从59.59℃降至57.23℃，结晶度从39.49%降至26.04%，为药物负载创造更疏松的疏水核心。

3.6 纳米载体特性
最优配方PEO₂₀₀₀-b-PCL₄₀₀₀-α-TS胶束粒径<22nm（TEM验证球形结构），PDI<0.29。α-TS修饰使雷帕霉素溶解度从715.5μg/mL提升至1357.5μg/mL，包封率从47.7%跃升至90.5%，载药量达6.36%。相较物理混合α-生育酚的文献报道，化学偶联仅需8.53%的α-TS占比即实现更高效率。

3.7 药物释放
在含40mg/mL BSA的模拟生理环境中，72小时内α-TS胶束释放50%药物，比未修饰胶束快21%。这种差异源于α-TS破坏PCL结晶区加速药物扩散，同时胶束结构保护药物免于水解（溶液组72小时降解22%）。

3.8 稳定性
4℃储存3个月后，α-TS胶束仍保留90%药物，优于未修饰胶束的84.5%。但在生理盐水中粒径从29nm增至39nm，提示离子强度可能影响胶束稳定性。

3.9 细胞毒性
α-TS胶束对HCT116结肠癌细胞72小时IC₅₀为24.29μM，优于普通胶束（27.19μM）。有趣的是，未载药胶束对癌细胞也有温和毒性（IC₅₀ 53.03μM），但对正常细胞HFF1的存活率始终>70%，显示α-TS的癌细胞选择性。

该研究通过分子设计解决了纳米载体载药量、稳定性和选择性三重挑战。α-TS的引入不仅增强疏水核心药物相容性，其抗癌活性还与雷帕霉素产生协同效应。特别值得注意的是，PCL的半结晶特性赋予胶束长效释放能力，而α-TS修饰在适度降低结晶度的同时，未影响核心稳定性。这种"结构-功能"精准调控策略，为其他难溶性抗癌药（如紫杉醇、多西他赛）的递送系统开发提供了新思路。未来需进一步验证该系统的体内靶向性和药代动力学特征，但其现有成果已展现出转化医学的明确潜力。