可降解纳米凝胶负载重组细胞因子生物偶联物（SyNK）用于巨噬细胞免疫治疗的创新研究

为解决重组细胞因子(如IFNγ/IL4/IL10)系统性毒性及非特异性分布问题，研究人员开发了基于聚丙烯酰胺-甲基丙烯酸共聚物(P(AAm-co-MAA))纳米凝胶的细胞因子递送平台SyNK。该技术通过共价偶联保留细胞因子活性，显著降低游离细胞因子释放，并首次揭示了微环境刺激对巨噬细胞响应SyNK的影响，为系统性免疫治疗提供了新策略。

　　

细胞因子作为先天免疫的关键调节剂，在癌症和自身免疫疾病治疗中展现出巨大潜力。然而，重组细胞因子的临床应用长期受限于其多效性、强效性及全身给药后的非特异性分布导致的毒性。更棘手的是，现有递送技术如PEG化或纳米颗粒负载，仍面临载体材料免疫原性、突释效应及与细胞因子药理作用相互干扰等问题。这些挑战促使科学家们寻求更安全高效的递送方案。

美国俄克拉荷马大学的研究团队在《Acta Biomaterialia》发表了一项突破性研究，开发了名为SyNK（Synthetic Nano-CytoKines）的新型递送平台。该技术将重组细胞因子（IFNγ、IL4或IL10）共价偶联至可降解的P(AAm-co-MAA)纳米凝胶上，通过光谱流式细胞术和多重分泌组分析，系统评估了其对巨噬细胞表型的调控能力。研究发现，SyNK不仅能保留细胞因子活性，还可通过纳米载体与细胞因子的协同作用诱导独特的抗炎表型，为精准免疫治疗提供了新工具。

研究采用四大关键技术：1）合成pH响应型P(AAm-co-MAA)纳米凝胶（NGs），通过动态光散射表征其理化性质；2）碳二亚胺化学法将细胞因子共价偶联至NGs；3）利用RAW264.7巨噬细胞系和原代细胞进行体外摄取及表型分析；4）结合光谱流式细胞术和23因子多重检测评估微环境对SyNK效应的影响。

P(AAm-co-MAA) NGs的生物相容性与巨噬细胞特异性摄取
实验证实，未修饰的NGs具有96 nm水合直径和-23 mV zeta电位，在生理pH下无剂量依赖性毒性。值得注意的是，NGs可被RAW264.7巨噬细胞高效内化，但外周血白细胞几乎不摄取，这种细胞选择性为靶向治疗奠定了基础。

SyNK保留细胞因子活性并减少系统性暴露
与游离细胞因子相比，IL4-SyNK和IL10-SyNK能持续激活STAT6/STAT3信号通路，且ELISA检测显示血浆中游离细胞因子水平极低。在IFNγ极化微环境中，IL4-SyNK可显著上调CD206⁺抗炎型巨噬细胞比例，效果优于游离IL4，表明纳米载体具有协同调控作用。

微环境依赖性表型重编程
研究发现，LPS刺激的巨噬细胞对IL10-SyNK响应更敏感，其诱导的IL-10分泌量比静息状态高3倍。这种微环境依赖性效应提示SyNK可用于炎症疾病的精准干预。

讨论与结论
该研究首次揭示了纳米载体本身对巨噬细胞具有温和但不可忽视的内在活性，当其与IL4或IL10结合时，能产生独特的"合成表型"。这种特性使SyNK有望用于重新编程经典激活巨噬细胞的抗原呈递、T细胞共刺激等功能。相较于PLGA等传统载体，P(AAm-co-MAA)纳米凝胶的pH响应特性进一步增强了其在病理环境中的适用性。

这项工作的核心突破在于：1）通过共价偶联彻底解决细胞因子突释问题；2）发现载体-细胞因子协同效应可产生超越单一组分的新功能；3）为系统性给药免疫治疗提供了安全可控的新范式。研究者特别指出，IL4-SyNK在肿瘤免疫微环境中的重编程能力，可能为联合治疗开辟新途径。随着对纳米材料-生物分子相互作用机制的深入理解，SyNK平台有望扩展到其他免疫调节剂递送领域。