基底膜-间质界面互作力学驱动组织形态发生的递归机制

本研究针对多层生物组织中基底膜(BM)与间质(Str)界面力学互作机制不明的关键问题，通过构建纳米级工程化基底膜(eBM)模型，首次揭示了间质细胞通过牵引力诱导BM折叠、进而引导细胞迁移的递归互作过程，阐明了组织表面外翻(evagination)形成的力学原理，为理解器官形态发生提供了新范式。

　　

在生命体的发育过程中，组织表面常形成复杂的褶皱结构，如肠道绒毛、皮肤真皮-表皮交界(DEJ)的嵴状突起。这些结构对器官功能至关重要，但其形成机制长期存在争议。传统研究多聚焦于上皮-基底膜(Basement Membrane, BM)复合体，而忽略了BM与下方间质(Stroma, Str)界面的力学对话。尤其令人困惑的是，相同分子机制为何能产生完全相反的形态学结果——既可内陷(invagination)形成毛囊，又能外翻(evagination)形成绒毛。

为解决这一难题，研究人员开发了具有生理厚度的工程化基底膜(eBM)系统。通过结合胶原蛋白纺丝与微加工技术，构建出仅110纳米厚的仿生BM模型。研究发现，间质细胞的牵引力会引发BM的机械不稳定性，导致局部折叠。这种形变反过来通过地形引导(topographic guidance)促使间质细胞定向迁移，形成正反馈循环。关键突破在于发现BM与间质的刚度差异决定折叠方向：当间质刚度低于BM时产生外翻，反之则内陷。

研究采用三大关键技术：1）纳米级eBM的旋转涂布制备；2）基于胶原蛋白(Collagen I)的3D间质模型构建；3）活细胞成像追踪间质细胞动力学。通过对比毛囊(内陷)和肠绒毛(外翻)模型，首次在体外重现了两种相反的形态发生过程。

Engineered Basement Membrane (eBM) Fabrication
通过优化胶原蛋白I(Collagen I)与纤维素乙酸酯(CA)的复合比例，开发出具有生理力学特性的超薄(<200nm)膜结构，其厚度通过原子力显微镜(AFM)验证。

Results
研究发现间质细胞在流体态间质中会自发聚集形成"力学核心"(stromal condensates)。这些细胞团通过α_vβ₃整合素介导的牵引力作用于BM，当局部应力超过临界阈值时触发折叠。有趣的是，折叠区域会分泌CXCL12趋化因子，引导更多间质细胞向峰顶迁移，形成自增强的递归网络。

Conclusion and Discussion
该研究建立了"力学-形态-化学信号"的三维正反馈模型：BM折叠产生地形线索→引导细胞迁移→增强局部牵引力→深化折叠。这一机制不仅解释了传统单层模型无法重现的外翻现象，更揭示了组织形态发生的普适性规律——即形态发生是基质力学属性与细胞行为的动态博弈结果。

这项工作被发表在《Acta Biomaterialia》，其重要意义在于：1）首次在体外实现可控的组织外翻；2）提出刚度梯度决定形态方向的定量判据；3）为器官再生医学提供新的设计原则。特别是对肠道类器官培养、皮肤等效物构建等领域具有直接指导价值。研究还暗示，某些发育异常(如先天性巨结肠)可能与BM-Str界面力学信号传导缺陷相关，为相关疾病的机制研究开辟了新视角。