溴化物催化尿嘧啶选择性C(sp2)-H硒化高效合成5-芳基硒代尿嘧啶

本研究针对传统金属催化和强氧化剂依赖的C-H键官能团化难题，开发了一种溴化物催化、以硼酸和单质硒为硒源的尿嘧啶C(sp2)-H直接硒化新策略。该金属自由基途径实现了5-芳基硒代尿嘧啶的高效合成，具有条件温和、底物普适性强、易于放大等优势，为含硒核苷类药物开发提供了新思路。

　　

在药物化学和有机合成领域，含硒杂环化合物因其独特的生物活性和药理特性备受关注。其中，5-位硒代尿嘧啶衍生物已被证实具有抗肿瘤、抗病毒等潜在应用价值。然而，传统合成方法通常依赖过渡金属催化剂或强氧化剂，面临反应条件苛刻、官能团兼容性差、环境负担重等挑战。特别是如何实现尿嘧啶环C(sp²)-H键的直接高效硒化，一直是困扰研究人员的难题。

针对这一关键科学问题，中国科学院的研究团队在《Asian Journal of Organic Chemistry》发表创新性成果，开发出溴化物催化的尿嘧啶C(sp²)-H选择性硒化新策略。该研究巧妙利用芳基硼酸和单质硒作为硒源，在无金属、无强氧化剂的温和条件下，通过自由基途径高效构建5-芳基硒代尿嘧啶骨架。系统实验表明，该方法对20余种不同取代的芳基硼酸和尿嘧啶底物均表现出优异适用性，收率最高达92%，并成功实现克级规模放大。

关键技术方法包括：1）自由基捕获实验结合EPR（电子顺磁共振）验证反应机理；2）HPLC-MS监测反应进程；3）底物范围拓展实验评估方法普适性；4）克级放大实验验证工业化潜力。

【反应条件优化】
通过溶剂效应、催化剂筛选等系统研究，确定最优条件为：KBr（10 mol%）催化，DMSO溶剂，80℃空气氛围下反应12小时。对照实验证实溴化物对C(sp²)-H键活化具有关键作用。

【底物适用性】
含吸电子/供电子基团的芳基硼酸（如4-甲氧基苯硼酸、4-氰基苯硼酸）均能顺利反应，噻吩硼酸等杂环底物同样适用。尿嘧啶的1-位N-甲基、3-位N-H保护基均不影响反应效率。

【机理研究】
TEMPO捕获实验发现自由基中间体，EPR检测到硒自由基信号，提出可能的溴活化-自由基加成-氧化芳构化三步机理。同位素标记实验证实C-H键断裂为决速步骤。

该研究突破传统C-H键官能团化对贵金属催化剂的依赖，首次实现溴化物催化的选择性sp²碳氢键硒化。所发展的方法具有原子经济性高、操作简便、环境友好等突出优势，为含硒生物活性分子的构建提供新范式。特别值得注意的是，该策略可兼容多种药物分子常见官能团，如羟基、卤素、酯基等，为后续结构修饰留下充足空间。研究人员指出，这一温和高效的硒化平台技术，不仅适用于尿嘧啶体系，其设计理念还可拓展至其他杂环化合物的精准修饰，在抗病毒药物研发和功能材料合成领域具有广阔应用前景。