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SKCM 预后差，缺乏有效预后生物标志物与治疗靶点。研究人员基于 TCGA、GEO 数据，开展脂质代谢相关基因（LMGs）在 SKCM 中研究，构建并验证 10 LMGs 预后签名，发现其与免疫微环境相关，CCNA2 或为新靶点，为 SKCM 精准医疗提供方向。
皮肤恶性肿瘤中，皮肤 cutaneous 黑色素瘤（SKCM）堪称 “杀手”，其恶性程度高、进展迅猛，尤其晚期患者预后极差，即便有靶向治疗和免疫检查点抑制剂等手段，不少患者仍会出现治疗抵抗或复发，精准预后评估和新型治疗靶点的探寻迫在眉睫。脂质代谢在肿瘤的发生发展、免疫逃逸等过程中扮演着关键角色，然而其在 SKCM 中的预后意义和功能却鲜少被系统挖掘。在此背景下，海军军医大学的研究人员开展了相关研究，成果发表在《Biochemical and Biophysical Research Communications》，为 SKCM 的诊疗带来了新希望。
为了深入探究脂质代谢相关基因（LMGs）在 SKCM 中的作用，研究人员从 Molecular Signature Database（MSigDB）获取了 776 个 LMGs，借助 The Cancer Genome Atlas（TCGA）和 Gene Expression Omnibus（GEO）数据库，收集了 SKCM 的 mRNA 测序数据及临床随访信息。研究中运用了非负矩阵分解（NMF）算法来识别不同的分子亚型，通过加权相关网络分析（WGCNA）检测与亚型相关的共表达基因模块，利用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归以及 Cox 回归分析构建预后风险模型，并在多个外部队列（GSE65904 和 GSE54467）中进行验证。同时，分析不同风险组的免疫细胞浸润水平、免疫检查点相关基因表达及预测免疫治疗反应，开发整合临床因素和风险评分的列线图以预测生存结局，还基于预后特征进行了基因组突变谱分析和泛癌分析，利用 GSE72056 数据集的单细胞 RNA 测序数据探索 SKCM 肿瘤微环境中 LMGs 的表达模式，最后通过体外和体内实验对关键枢纽基因进行功能验证。
分子亚型的鉴定
基于 LMGs 表达谱，研究人员运用 NMF 算法对 418 例 SKCM 样本进行聚类，通过计算共表达系数、分散系数和轮廓系数评估聚类质量，确定最佳聚类数为 3，将样本分为 cluster 1、cluster 2 和 cluster 3 三个不同的分子亚型。
预后模型的构建与验证
通过 LASSO 回归和 Cox 回归分析，成功构建了包含 10 个 LMGs 的预后风险模型。该模型在 TCGA 数据集及 GSE65904、GSE54467 等外部验证队列中均能有效预测 SKCM 患者的生存结局，且是总生存的独立预后因素。
免疫微环境分析
研究发现该预后特征与免疫细胞浸润显著相关，低风险组抗肿瘤免疫细胞丰度高于高风险组。同时，低风险组 PD - 1、PD - L1、CTLA - 4、LAG3 等关键免疫检查点基因表达水平升高，免疫表型评分（IPS）更高，提示其免疫微环境更优，对免疫治疗可能更敏感。
关键基因 CCNA2 的功能验证
功能研究表明，在体外实验中，敲低 CCNA2 可抑制黑色素瘤细胞的增殖、迁移和侵袭；在体内实验中，能抑制肿瘤的生成能力，证实了 CCNA2 在 SKCM 进展中的关键作用，其有望成为 SKCM 的新型治疗靶点。
基因组突变谱和泛癌分析
基于预后特征的基因组突变谱分析和泛癌分析，进一步探讨了其更广泛的肿瘤学相关性，为该预后特征在其他癌症中的应用提供了线索。
肿瘤微环境中 LMGs 表达模式探索
利用单细胞 RNA 测序数据，深入探索了 SKCM 肿瘤微环境中 LMGs 的表达模式，为理解 LMGs 在肿瘤微环境中的作用机制提供了单细胞层面的证据。
本研究成功构建并验证了 SKCM 的 10 LMGs 预后签名，该签名可作为独立预后因子预测患者生存结局，且与免疫微环境密切相关，为评估患者预后和免疫治疗反应提供了新工具。同时，明确了 CCNA2 在 SKCM 中的关键作用，为 SKCM 提供了潜在的治疗靶点。研究不仅揭示了脂质代谢在 SKCM 中的重要预后意义，还为 SKCM 的精准治疗提供了新方向，有望推动 SKCM 临床管理的进步。未来，进一步深入研究该预后模型的机制及开展针对 CCNA2 的临床试验，可能会为 SKCM 患者带来更多临床获益。
