基于随机Runge-Kutta方法的乙型肝炎病毒( HBV )感染模型数值模拟研究：细胞间传播与CTL免疫应答的动力学分析

针对传统确定性模型难以捕捉生物系统随机性的问题，研究人员采用Adams法和随机Runge-Kutta(SRK)技术，构建了整合细胞间传播(γ1/γ2)与CTL免疫应答(n/f)的HBV感染(SHBVI)模型，通过7种参数情景模拟揭示了病毒载量(J)与肝细胞(H/I)动态平衡机制，为慢性HBV治疗提供理论依据。

　　

在全球范围内，乙型肝炎病毒(HBV)感染仍是导致肝硬化和肝细胞癌的主要病因，每年造成近百万人死亡。尽管已有疫苗和抗病毒药物，但病毒通过母婴传播和细胞间扩散的复杂机制，以及免疫系统反应的随机波动特性，使得5-10%的接种者仍无法获得有效保护。更棘手的是，现有确定性数学模型往往忽略生物系统固有的分子不稳定性，导致对慢性感染转归预测的偏差。这种理论与现实的鸿沟，正是推动本项研究的关键动因。

来自国内某研究机构的Nabeela Anwar团队在《Biomedical Signal Processing and Control》发表的研究中，创新性地将细胞间传播途径(γ₂H(t)I(t))与经典病毒-细胞感染途径(γ₁H(t)J(t))整合，同时引入CTL免疫杀伤(nI(t)A(t))和激活(fI(t)A(t))双重机制，构建了四维HBV感染动力学模型。通过Adams预估-校正算法求解确定性模型，并采用带白噪声(τ_i)的It?随机微分方程刻画生物随机性，最终运用随机Runge-Kutta(SRK)方法实现数值模拟。

Deterministic hepatitis B virus infection model
研究首先建立包含未感染肝细胞(H)、感染肝细胞(I)、游离病毒(J)和CTL(A)的确定性模型。当设定正常肝细胞生成率α₁=10 cells/day、病毒清除率β=0.5/day时，模拟显示感染初期病毒载量呈指数增长，约50天后CTL响应使感染细胞数下降60%，印证了CTL在病毒控制中的核心作用。

Stochastic hepatitis B virus infection model
引入τ₁=0.2的噪声强度后，SRK模拟揭示出显著差异：在相同参数下，病毒载量峰值波动范围达±18%，且慢性感染状态持续时间延长30天。特别当τ₃＞0.15时，CTL活性受随机干扰导致20%的模拟出现病毒反弹，这解释了临床观察到的免疫控制失败现象。

Stochastic differential equation (SDE)
通过对比7种参数情景发现，调节胸腺生成率α₂从0.5增至1.5 mg/dL可使病毒清除时间缩短40天；而将感染细胞死亡率z从0.06提升到0.1时，虽然急性期病毒量下降25%，但会因抗原提呈不足导致CTL记忆应答减弱。这些发现为个体化治疗提供量化依据。

Analysis and discussion
300天的动态模拟显示，确定性模型预测的稳定状态在随机模型中呈现持续振荡，振幅达15-20%。当γ₁/γ₂＞2时，病毒-细胞感染途径占主导，抗病毒药物效果显著；反之则需联合靶向细胞间传播的抑制剂。这些结果被网格独立性验证和步长敏感性分析所支持。

该研究通过创新性地融合确定性建模与随机分析，首次量化了免疫记忆波动对HBV慢性化的影响。提出的SRK数值框架能精准捕捉τ_i∈[0.1,0.3]范围内的生物噪声，其计算效率比蒙特卡洛模拟提升5倍。这不仅为理解HBV免疫逃逸机制提供新视角，更开创了将分子尺度随机性纳入器官尺度模型的研究范式。未来工作可扩展至包含药物动力学的多尺度模型，为实现WHO提出的2030年消除肝炎目标提供理论工具。