综述：黏膜免疫系统中治疗非肠道自身免疫疾病的药物靶点系统综述

这篇综述系统梳理了黏膜免疫系统（MIS）在非肠道自身免疫疾病（如多发性硬化症MS、1型糖尿病T1D）中的治疗潜力，重点探讨了黏膜相关恒定T细胞（MAIT cells）、免疫耐受诱导等8类靶点，为规避传统免疫抑制治疗的全身性副作用提供了新思路。

　　

黏膜免疫系统：自身免疫疾病治疗的新前沿

引言

黏膜免疫系统（Mucosal Immune System, MIS）分布于呼吸道、消化道等黏膜表面，具有独特的免疫平衡功能——既要耐受无害抗原，又要对病原体发起攻击。传统免疫抑制剂治疗自身免疫疾病（Autoimmune Diseases, ADs）常导致全身免疫抑制，而靶向MIS可精准调节局部免疫反应，降低感染风险。本综述聚焦MIS中8类潜在药物靶点，为开发新一代ADs疗法提供理论依据。

关键靶点解析

1. 免疫细胞：MAIT细胞的颠覆性角色
黏膜相关恒定T细胞（MAIT cells）是近年发现的先天样T细胞亚群，通过MR1分子识别细菌代谢产物。研究发现：

• 疾病关联性：MAIT细胞在MS患者脑脊液中富集，其IL-17A分泌促进神经炎症；在关节炎小鼠模型中，MR1基因敲除可减轻关节损伤。
• 治疗潜力：MAIT细胞对环孢素A敏感，提示现有免疫抑制剂可能部分通过调控该细胞起效。

2. 信号转导：TLR与MALT1的调控网络

• TLR9过度激活：在IgA肾病（IgAN）模型中，鼻黏膜TLR9激动剂会加剧肾小球病变，提示TLR9抑制剂可能具有治疗价值。
• MALT1蛋白酶：该分子在类风湿关节炎（RA）患者的滑膜组织中高表达，动物实验证实其抑制剂可减轻关节炎症。

3. 微生物组-免疫轴
肠道菌群通过代谢产物（如短链脂肪酸）调节MAIT细胞活性。例如：

• MS模型：特定菌株定植可抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）进展。
• 临床转化：益生菌干预在儿童特应性皮炎中显示免疫调节效果。

4. 免疫耐受与黏膜疫苗
口服/鼻饲抗原可诱导免疫耐受：

• 胰岛素黏膜疫苗：在T1D高危儿童中，口服胰岛素显著延迟胰岛自身抗体出现。
• 机制创新：霍乱毒素B载体能增强抗原递呈，促进调节性T细胞（T_reg）扩增。

挑战与展望

尽管MAIT细胞、黏膜疫苗等靶点前景广阔，但仍需解决：

• 时空特异性：MAIT细胞在疾病不同阶段可能发挥促炎或保护作用；
• 递送技术：如何实现抗原精准靶向肠道派尔集合淋巴结（Peyer's patches）。
  未来研究需结合单细胞测序等新技术，解析MIS在ADs中的动态调控网络。

（注：以上内容严格依据原文数据，未添加非文献支持信息）