基于噻唑-5-甲酰胺结构的新型可溶性环氧化物水解酶抑制剂：咪唑烷酮次级药效团的优化与抗炎镇痛潜力

本研究针对可溶性环氧化物水解酶（sEH）介导的环氧二十碳三烯酸（EETs）降解问题，设计了一类新型噻唑-5-甲酰胺衍生物，通过引入2-氧代-咪唑烷酮次级药效团，显著提升抑制活性（IC50达0.46 nM）与代谢稳定性（t1/2=126 min），为炎症性疾病和疼痛治疗提供了高溶解度（116 μM）的候选药物。

　　

在生物医学领域，炎症和疼痛的调控一直是研究热点。环氧二十碳三烯酸（EETs）作为花生四烯酸（AA）经细胞色素P450（CYP450）途径代谢的产物，具有显著的抗炎和镇痛作用。然而，其生物活性因可溶性环氧化物水解酶（soluble epoxide hydrolase, sEH）的快速降解而受限，转化为活性较低的二羟二十碳三烯酸（DHETs）。这一过程削弱了EETs的治疗潜力，使得sEH抑制成为缓解炎症和疼痛的新策略。然而，现有sEH抑制剂普遍存在溶解度低、代谢稳定性差等问题，制约了其临床应用。

为解决这一难题，土耳其健康研究院和德国DFG资助的研究团队在《Bioorganic Chemistry》发表了一项突破性研究。他们基于前期结构-活性关系（SAR）分析，设计了一类结构新颖的噻唑-5-甲酰胺衍生物，通过引入2-氧代-咪唑烷酮作为次级药效团，并优化苯环取代模式，成功开发出兼具高活性与优良理化性质的sEH抑制剂。

关键技术方法
研究采用分子对接模拟预测化合物与sEH活性位点（Tyr381/Asp333等）的结合模式，通过多步有机合成构建目标分子库，利用核磁共振（NMR）和高分辨质谱（HRMS）表征结构。活性评价采用人源sEH酶抑制实验（IC₅₀测定）和人肝微粒体代谢稳定性测试（t_1/2和提取比ER），并结合模拟肠液（SIF）溶解度分析。

研究结果

1. 设计 rationale与化学合成
   通过分析sEH晶体结构，团队提出“双药效团”策略：噻唑-5-甲酰胺核心作为主药效团，2-氧代-咪唑烷酮通过氢键与Gln384/Asn472相互作用。苯环邻位/对位取代（如三氟甲基、甲氧基）显著提升活性。

2. SAR与活性优化
   化合物50（3-氯苄基取代+2-三氟甲基-4-甲氧基苄基）展现0.46 nM的IC₅₀值，优于经典尿素类抑制剂。分子对接显示其与sEH活性口袋形成稳定氢键网络。

3. 代谢与理化性质
   50在人肝微粒体中t_1/2达126分钟（ER=0.35），且SIF溶解度达116 μM，突破传统sEH抑制剂溶解瓶颈。

结论与意义
该研究首次将2-氧代-咪唑烷酮引入sEH抑制剂设计，通过结构优化获得兼具纳摩尔级活性、高代谢稳定性和溶解度的先导化合物。化合物50的优异特性为开发口服有效的抗炎镇痛药物奠定基础，同时为多靶点AA代谢通路调控提供新思路。作者Deniz Lengerli等强调，这一策略可扩展至其他EETs相关疾病（如心血管疾病和癌症）的治疗研究。