Gracillin通过抑制NRF2/HO-1抗氧化轴破坏氧化还原稳态诱导胰腺导管腺癌线粒体凋亡的机制研究

针对胰腺导管腺癌(PDAC)化疗耐药难题，研究人员聚焦天然化合物gracillin的抗癌机制，首次揭示其通过抑制NRF2/HO-1抗氧化轴破坏氧化还原稳态，诱导线粒体凋亡并增强吉西他滨敏感性的双重作用，为PDAC靶向治疗提供新策略。

　　

胰腺导管腺癌(PDAC)被称为"癌中之王"，5年生存率仅12%，KRAS突变导致的化疗耐药是治疗失败的主因。尽管FOLFIRINOX等联合化疗方案有所突破，但患者仍面临复发困境。这种严峻现状与PDAC独特的肿瘤微环境密切相关——致密的纤维间质不仅限制药物渗透，还迫使肿瘤细胞通过NRF2/HO-1抗氧化通路维持氧化还原平衡，进而获得生存优势。近年来，靶向NRF2通路打破癌细胞氧化还原稳态已成为PDAC治疗的新思路。与此同时，天然产物因其多靶点特性在抗癌药物开发中备受关注。Gracillin作为三萜皂苷类化合物，虽在多种癌症中显示抗癌活性，但其对PDAC的作用机制仍是未解之谜。

韩国国立首尔大学的研究团队在《Bioorganic Chemistry》发表的研究，首次系统阐明了gracillin通过靶向NRF2/HO-1轴调控PDAC氧化应激的分子机制。研究采用细胞活力检测、流式细胞术、免疫印迹等技术评估gracillin的细胞毒性，结合分子对接和分子动力学模拟分析药物-靶点相互作用，并通过裸鼠移植瘤模型验证体内疗效。

Gracillin通过抑制NRF2/HO-1轴诱导氧化应激
研究发现4μM gracillin可选择性杀伤PDAC细胞（MIA PaCa-2存活率46%，PANC-1存活率25.9%），而对正常胰腺导管细胞HPNE无显著毒性。机制上，gracillin通过直接结合NRF2蛋白（结合能-8.9 kcal/mol），抑制其下游HO-1表达，导致细胞内ROS水平升高2.3倍，线粒体膜电位下降68%，最终激活caspase-3依赖性凋亡。

协同增效克服化疗耐药
当gracillin与NRF2 siRNA联用时，PDAC细胞凋亡率提升至71.4%，证实NRF2是核心作用靶点。更值得注意的是，gracillin使吉西他滨的IC₅₀降低3.2倍，联合指数(CI)为0.42，显示显著协同效应。

体内验证治疗潜力
小鼠移植瘤实验显示，gracillin单药治疗使肿瘤体积缩小62%，与吉西他滨联用后抑瘤率达81%，且未引起明显肝肾毒性，证实其治疗窗口的安全性。

该研究创新性揭示天然产物gracillin可作为NRF2直接抑制剂，通过"氧化应激增敏"策略突破PDAC化疗耐药瓶颈。特别值得注意的是，gracillin对KRAS突变型PDAC仍保持高效杀伤力，这为攻克这一"不可成药"靶点提供了新思路。研究提出的NRF2-HO-1-ROS-mitochondria信号轴不仅完善了PDAC氧化应激调控网络，其发现的gracillin与吉西他滨协同方案更具临床转化价值。这些发现为开发基于氧化还原调控的PDAC联合治疗方案奠定了理论基础，也为天然产物抗癌机制研究提供了范式。