综述：帕金森病与脑胰岛素信号传导机制及GLP-1类似物的潜在作用

这篇综述系统探讨了帕金森病（PD）与脑胰岛素信号传导障碍的关联，提出胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物通过改善胰岛素抵抗（IR）、调节α-突触核蛋白（α-synuclein）异常聚集及线粒体功能等机制，或将成为PD治疗的新策略。文中整合了PD病理与代谢紊乱（如T2DM）的共性通路，为神经退行性疾病研究提供了跨学科视角。

　　

Abstract

帕金森病（PD）作为一种神经退行性疾病，其核心病理特征是中脑黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元的进行性丢失。近年研究发现，脑胰岛素信号传导障碍在PD发病中扮演关键角色。胰岛素不仅是代谢调节激素，还能通过激活Akt等下游通路影响神经元存活、突触可塑性及α-synuclein清除。值得注意的是，2型糖尿病（T2DM）患者PD风险显著升高，提示两者共享胰岛素抵抗（IR）等病理机制。

Introduction

PD全球患病率随年龄增长而上升，典型运动症状包括震颤、强直和运动迟缓。研究发现，SNpc多巴胺能神经元因高代谢需求，对胰岛素信号异常尤为敏感。IR会导致线粒体功能受损、氧化应激加剧，最终加速神经元死亡。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（GLP-1RAs）除降糖作用外，还能穿越血脑屏障，通过增强胰岛素敏感性发挥神经保护效应。

Insulin in the brain

脑内胰岛素受体广泛分布于海马、皮层等区域，参与调节葡萄糖代谢、突触可塑性和神经修复。PD患者脑组织中胰岛素受体（IRs）和胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）表达显著降低，导致PI3K/Akt/mTOR等促存活通路受阻，加剧α-synuclein毒性聚集。

Parkinson's disease

SNCA基因突变（如A53T、E46K）可诱发α-synuclein异常折叠，形成路易小体。这些包涵体不仅干扰胰岛素信号传导，还会激活小胶质细胞引发神经炎症，形成恶性循环。

Brain insulin signaling and PD

临床前研究显示，GLP-1类似物如利拉鲁肽可通过以下机制干预PD进程：

1. 上调脑内IRS-1/PI3K/Akt通路活性
2. 抑制c-Jun N端激酶（JNK）介导的凋亡
3. 增强自噬清除错误折叠蛋白
4. 减少活性氧（ROS）生成

Conclusion

尽管PD与IR的精确关联机制仍需探索，但GLP-1类似物展现出的多靶点调控特性，为开发兼具代谢改善与神经保护功能的PD治疗策略提供了新思路。未来研究需进一步明确其长期疗效及血脑屏障穿透优化方案。