侵袭性脑膜炎奈瑟菌菌株糖缀合物疫苗候选物的寡糖合成研究进展

为解决侵袭性脑膜炎奈瑟菌（Men）血清型（A、B、C、W、X、Y）引发的全球性脑膜炎和败血症问题，研究人员聚焦于合成与半合成糖缀合物疫苗的开发。通过化学合成寡糖（OS）并与载体蛋白（如CRM197、TT、DT）结合，克服了传统多糖疫苗免疫原性低、批次差异大等缺陷。该研究为第三代疫苗设计提供了纯度高、结构明确的候选方案，对应对血清型替换和耐药性挑战具有重要意义。

　　

脑膜炎奈瑟菌（Neisseria meningitidis, Men）引发的侵袭性脑膜炎症（IMD）是全球公共卫生的重大威胁，尤其在非洲“脑膜炎带”和青少年群体中致死率高达50%。尽管已有基于荚膜多糖（CPS）的二代疫苗（如MenACWY-TT），但MenB因CPS与人体神经组织相似导致研发障碍，而MenX至今无上市疫苗。此外，传统疫苗依赖细菌培养提取多糖，存在成本高、批次不均一和微生物污染风险。为此，研究人员转向合成生物学与化学糖基化技术，旨在开发结构精准、安全性高的第三代糖缀合物疫苗。

印度西孟加拉邦Nabagram Hiralal Paul College的研究团队在《Carbohydrate Research》发表综述，系统总结了针对MenA至MenY六种血清型的合成寡糖（OS）及其糖缀合物（如CRM₁₉₇-OS）的化学合成策略。关键技术包括：1）α-唾液酸苷化（α-sialylation）和α-半乳糖苷化（α-galactosylation）构建MenW的重复单元；2）固相合成法组装MenA的(1→6)-α-d-甘露糖骨架；3）小鼠模型评估合成糖缀合物的IgG抗体效价。

MenA
通过固相合成法构建(1→6)-α-d-甘露糖寡聚体，与TT蛋白偶联后在小鼠中诱导高滴度抗体，为替代MenAfriVac提供了候选方案。

MenB
因CPS的α-(2→8)-多唾液酸可能引发自身免疫反应，转而开发基于重组蛋白（如MenB-4C）和脂化OS（如LPS核心衍生物）的疫苗，目前处于临床前阶段。

MenC
合成含C8-OAc修饰的α-(2→9)-多唾液酸链，其CRM_{197缀合物在动物实验中显示与天然CPS相当的免疫原性，解决了非洲疫苗短缺的潜在需求。}

MenW
Wu等通过TMSOTf催化高效合成[→6)-α-d-Galp-(1→4)-α-d-Neup5Ac(9OAc)-(2→]重复单元，为多价疫苗设计奠定基础。

MenX
Mecoli团队通过水解天然CPS获得不同链长OS，与CRM_{197缀合物在小鼠中均能激发高IgG水平，填补了该血清型无疫苗的空白。}

MenY
尽管近期疫情频发（如中国和美国弗吉尼亚州），但尚未见合成糖缀合物开发的公开报道，提示未来研究需关注此方向。

该综述指出，合成糖缀合物疫苗的纯度高、结构可控，可规避天然多糖的异质性问题。例如，MenX-OS-CRM_{197的抗体效价优于传统疫苗，且能精准识别最小抗原表位。然而，从实验室到临床应用仍需解决规模化生产与成本挑战。值得关注的是，2004年古巴上市的Quimi-Hib（首个半合成Hib疫苗）为这类疫苗提供了可行性验证，而MenX候选物的进展则凸显了合成生物学在应对突发疫情中的战略价值。未来，多价疫苗（如MenACWXY-TT）与新型递送系统（如纳米颗粒）的结合，或将成为攻克耐药性与血清型替换的关键。}