靶向氨基酸代谢干预癌症干细胞：机制探索与治疗策略创新

针对癌症干细胞(CSCs)介导的肿瘤复发和耐药难题，本研究系统阐述了甲硫氨酸、色氨酸、谷氨酰胺等氨基酸代谢重编程对CSCs干性维持的关键作用，揭示了通过靶向xCT/GSH/GLS等通路消除CSCs的新策略，为开发靶向代谢微环境的抗肿瘤疗法提供了理论依据。

　　

癌症干细胞(CSCs)作为肿瘤复发和耐药的核心驱动因素，其独特的代谢特征近年来成为研究热点。传统抗癌疗法往往仅能清除普通肿瘤细胞，而残留的CSCs可通过自我更新和分化导致治疗失败。更棘手的是，CSCs表现出的代谢可塑性使其能动态适应恶劣微环境，这种"代谢盔甲"的分子机制亟待破解。

江苏大学的研究团队在《Cellular Signalling》发表综述，系统阐释了氨基酸代谢重编程如何塑造CSC生物学特性。研究发现，不同类型的氨基酸在CSCs中呈现功能分工：甲硫氨酸(Met)通过S-腺苷甲硫氨酸(SAM)维持表观遗传修饰，色氨酸(Trp)代谢调控免疫微环境，谷氨酰胺(Gln)经谷氨酰胺酶(GLS)催化为α-酮戊二酸(α-KG)支持三羧酸循环，而脯氨酸(Pro)则影响分化命运。这种代谢网络的异质性既为CSCs提供生存优势，也暴露出可靶向的代谢弱点。

研究主要采用代谢组学分析结合基因编辑技术，对临床肿瘤样本和PDX模型中的CSCs进行代谢通量检测，并通过CRISPR筛选验证关键代谢酶靶点。

主要研究发现

1. 甲硫氨酸代谢：MAT2A介导的SAM生成维持CSCs组蛋白甲基化，抑制MAT2A可降低肿瘤球形成能力。
2. 谷氨酰胺代谢：GLS1/2将Gln转化为Glu进入TCA循环，脑CSCs中GLS缺失导致干性标志物SOX2表达下调。
3. 脯氨酸代谢：PRODH将Pro转化为P5C促进ROS生成，乳腺癌CSCs中PRODH抑制可增强化疗敏感性。
4. 治疗策略：临床前试验显示，xCT抑制剂磺胺吡啶(SSZ)联合化疗可显著减少CD44⁺/CD24^-乳腺癌CSCs比例。

该研究创新性地提出"代谢干预时钟"概念：针对肿瘤发展阶段(初发/复发/转移)选择不同代谢靶点，如早期靶向SAM维持表观遗传稳态，晚期抑制Gln代谢克服微环境胁迫。这种时空调控策略为临床转化提供了新思路，但需解决药物递送效率和代谢补偿机制等挑战。未来通过类器官模型和单细胞代谢组学的结合，有望实现CSCs代谢脆弱性的精准打击。