GGPP通过Perilipin4异戊烯化驱动代谢不健康肥胖的肝脂质蓄积机制及治疗靶点研究

本研究针对代谢不健康肥胖（MUO）的核心调控机制展开，发现肝组织中GGPP（geranylgeranyl pyrophosphate）及其合成酶GGPPS在MUO患者和小鼠模型中显著升高。通过构建肝细胞特异性Ggpps敲除小鼠（LKO），证实GGPP通过促进脂滴相关蛋白Perilipin4异戊烯化，加剧肝脂质蓄积和胰岛素抵抗。研究进一步揭示GGPPS抑制剂DGBP的治疗潜力，为MUO的精准干预提供新靶点。

　　

肥胖已成为全球性健康挑战，但并非所有肥胖者都会发展为代谢综合征。代谢健康肥胖（MHO）与代谢不健康肥胖（MUO）的差异机制一直是学界未解之谜。MUO患者常伴随肝脂肪变性和2型糖尿病（T2D），而MHO个体则能维持相对正常的代谢状态。究竟是什么因素决定了肥胖的"健康"与"不健康"？这一问题的解答对肥胖的精准分型和治疗具有重要意义。

研究人员通过代谢组学分析比较MUO与MHO人群和小鼠模型的肝脏代谢特征，发现GGPP及其合成酶GGPPS在MUO中显著上调。为验证GGPP的功能，研究团队构建了肝细胞特异性Ggpps敲除小鼠（LKO），并采用GGPPS抑制剂DGBP进行干预。研究结合临床样本分析、动物模型构建和分子机制探索，揭示了GGPP-Perlipin4轴在MUO发病中的核心作用。

背景和目的
研究首先明确MUO的特征性表现是肝脏脂肪堆积和胰岛素抵抗，而MHO则相对正常。通过比较两组代谢差异，锁定GGPP这一异戊烯化（prenylation）关键代谢物作为研究对象。

方法
研究采用多组学联用策略：①临床样本队列分析MUO/MHO患者和小鼠模型的肝脏GGPP水平；②构建肝细胞特异性Ggpps敲除小鼠；③机制研究聚焦GGPP介导的Perilipin4异戊烯化对脂滴形成的影响；④评估GGPPS抑制剂DGBP的治疗效果。

结果
GGPP和GGPPS在MUO肝脏中显著升高。LKO小鼠表现出：①肝脂质蓄积减少；②脂滴体积缩小；③胰岛素敏感性改善。机制上，GGPP通过异戊烯化修饰Perilipin4，促进大脂滴形成。DGBP干预有效缓解了MUO表型。

结论
该研究首次阐明GGPP通过Perilipin4异戊烯化驱动MUO发展的分子机制：①GGPP-GGPPS轴是区分MUO与MHO的关键代谢特征；②Perilipin4异戊烯化促进病理